D-二聚体检测在主动脉夹层中的应用

陈洁，曲秀芬，于阳

D-二聚体检测在主动脉夹层中的应用

陈洁1，曲秀芬1，于阳1

众多研究指出D-二聚体检测可用于主动脉夹层（AD）的早期诊断。D-二聚体是交联纤维蛋白降解产物[1]，在正常人的血浆中含量很低，其质量浓度的升高反应活化的血栓形成及纤维蛋白的溶解活动[2]。D-二聚体检测早期应用于静脉血栓栓塞症（VTE）相关疾病的低危患者的排除诊断[2,3]，目前在非静脉血栓栓塞症中的应用得到显著提高[3]，尤其在AD的应用已写入指南[2-5]。本文就D-二聚体检测在AD中的应用做一综述。

1 D-二聚体检测应用于AD的诊断研究

1.1 AD中D-二聚体升高的提出2003年Weber等[6]发现AD患

者中血D-二聚体升高，在总结了24例以胸痛为首发症状，最终确诊为AD的患者后发现，上述患者在发病早期D-二聚体均有所升高，统计分析D-二聚体＞0.5μg/ml时，诊断AD的灵敏度为100%，特异性为68.6%。目前认为D-二聚体在AD中升高的机制有两点：①主动脉壁损伤，组织因子释放，激活外源性及内源性凝血途径；②与假腔血栓形成后的纤维蛋白溶解活动有关[7]。

1.2 D-二聚体检测在AD的早期应用研究发现AD患者血D-

二聚体升高[7-11]，升高程度与AD延伸范围呈正相关[6]，A型AD的D-二聚体升高程度较B型高[8]，合并并发症的者较无并发症者高[8]。但D-二聚体的升高程度与AD发病时间是否相关尚不明确，Eggebrecht等研究发现D-二聚体升高程度与AD患者症状出现的时间无关[8]。同时有研究支持快速床旁检测D-二聚体检测切实可行[9]。D-二聚体检测可用于AD的联合诊断、排除诊断、危险分层及预后评价[7,9,10]。D-二聚体检测在AD的应用得到多篇观察性研究及荟萃分析的验证，虽应用不同的检测方法及临界值，但普遍的得出高度敏感性及适中的特异性[8-12]。

1.3 D-二聚体检测在AD相关指南中的应用

1.3.1 应用于诊断2014年欧洲《主动脉疾病诊断和治疗指南》首次提出D-二聚体检测可用于AD的联合诊断，并指出其适用范围[4]：在其急性主动脉综合征（AAS）的诊断流程图中，提出D-二聚体联合危险评分[13]、胸片、经胸超声心动图（TTE）评估血流动力学稳定的低、中危疑诊患者。危险评分为低危，同时D-二聚体阴性，可不必行进一步诊断性检查；危险评分为中危，D-二聚体阳性，需行进一步诊断性检查。同时指出随着D-二聚体的升高疑诊程度增加。

1.3.2 应用于排除诊断2013年我国《“D-二聚体检测”急诊临床应用专家共识》提出D-二聚体检测可用于AD的筛查和排除[2]。此外，2014年欧洲指南进一步提出D-二聚体检测用于鉴别诊断的要点：AD发病即导致D-二聚体的迅速升高至顶峰，在发病第1 h的诊断价值最高，其他疾病中D-二聚体逐渐升高[4]。2015年美国《临床决策：成人疑似急性非创伤性胸主动脉夹层的评估和管理》就“阴性的D-二聚体是否足以排除低危的疑诊主动脉夹层患者？”中具体说明，不建议单独应用D-二聚体检测作为AD的排除诊断，同时强调应用D-二聚体检测可导致过度检查及辐射暴露[5]。可见D-二聚体检测能否应用于AD的排除诊断有待于进一步研究。

2 AD的诊断

主动脉夹层（AD）是主动脉壁的内膜撕裂或出血，可迅速发展至多个器官功能障碍甚至死亡的一种疾病[14]。AD的典型表现为突发胸和/或背痛，常被误诊为急性冠脉综合征或肺栓塞[15]，予以抗栓治疗可导致主动脉夹层撕裂范围扩大及出血严重，加速患者死亡；当起病症状非典型时，常因不能引起临床怀疑而被漏诊[15]，错过最佳治疗时机。因此早期诊断极为重要，用于确诊的影像学检查存在潜在风险及限制因素[4]，迫切需要早期实验室检测协助诊断。

2.1 影像学检查目前AD的确诊仍依赖于影像学检查，主要方法有：主动脉CT血管成像（ACTA）、核磁共振成像（MRI）、TTE[4]。尽管影像学检查迅速且广泛开展，但仍有一些潜在风险及限制因素：如辐射暴露，限制了ACTA在孕妇及儿童的应用；既往过敏及肾功能不全史的患者慎用；不稳定血流动力学，又影响医患双方对于行ACTA检查的决策等。因此欧洲指南提出：除外急诊环境，否则需先评估患者肾功能、妊娠、造影剂过敏史等相关情况[4]，为实验室检测提供了时间保证。

2.2 实验室检测先后被提出可用于AD诊断的实验室标志物包括：平滑肌肌球蛋白重链的含量、肌酸激酶、肌钙蛋白、调宁蛋白、可溶性弹性蛋白片段、基质金属蛋白酶、D-二聚体、C反应蛋白、白介素-6、转化生长因子-β、脑钠肽等[6-12,14,16]，但多处于实验室研究阶段，尚未大规模用于临床。其中D-二聚体检测具有简单、快速、价格低廉、准确定量等优点，在基层及急诊中得到广泛应用[2,17,18]。

3 结合临床实践解读D-二聚体检测在AD诊断中的应用

3.1 D-二聚体检测方法的选择目前常用的D-二聚体检测方法有2种，免疫比浊法及酶联免疫吸附法（ELISA）。ELISA结果准确，易于标准化，是普遍公认的D-二聚体检测可靠方法[2,18]，但耗时长，不适于急诊检验；免疫比浊法检测快速，可满足急诊标本的检测要求[18]，临床根据实用性多选择免疫比浊法。目前不同的D-二聚体检测方法得出的数值不能直接用于比较[2,18,19]。

3.2 D-二聚体检测的单位有研究建议将所有D-二聚体检测数据转换为统一的单位（ng/ml FEU）比较结果[19]。D-二聚体现有的检测方法有两种形式单位，即纤维蛋白原等量单位（FEU）和D-二聚体单位（DDU）。FEU分子量约340kDa，DDU约195 kDa，FEU是D-二聚体和纤维蛋白原结合后的分子量，因此用FEU表达的D-二聚体的量相当于用DDU表达的约1.7～2.0倍[2,17,19]。其中部分检测机构未对报告单位形式进行调整，导致临床不恰当的判读甚至导致过度检查，因此需要规范医疗机构的检验报告单，注明报告单位及参考值。

3.3 D-二聚体检测应用于AD的临界值

3.3.1 临界值设定推荐临界值设定在500 ng/ml FEU（ELISA）[2,12]。2014年欧洲指南AAS诊断流程图结合了D-二聚体检测的应用，其他因素相同情况下，D-二聚体阳性及阴性的不同，直接指向了下一步诊治的不同，甚至决定了预后不同。但该指南并未明确指出D-二聚体检测的临界值。D-二聚体检测的临界值设定多参考肺栓塞的设定[3,4]，在此基础上经AD实际应用验证。Watanabe等[12]总结临界值设定在500 ng/ml的12篇文献，含确诊AD患者833例，排除AD患者1994例，得出灵敏度为95.2%，特异性为60.4%的结论，但需结合具体检测方法及报告单位解读及更多验证。

3.3.2 临界值随年龄调整老年患者D-二聚体检测的特异性低，临界值随年龄调整后应用可提高特异性。AD的患者人群以老年人为主[11,14,20]。Righini等[21]发现年龄＞80岁的VTE患者中D-二聚体检测的特异性下降至10%左右，继而提出D-二聚体检测临界值应随年龄调整：在＞50岁的患者中，应用年龄×10得出新的临界值，带入临床应用，发现临界值经年龄调整确定率可提高。Kotani等[22]对AD患者进行研究，发现临界值经年龄调整后假阳性结果减少了13%，在不降低灵敏度的同时特异性得以提高，但仍需更多的验证。

3.4 AD合并共存病引起D-二聚体的升高D-二聚体升高见于多种疾病。手术、感染、肿瘤、出血、弥漫性血管内凝血及组织坏死等，均可引起D-二聚体升高[1-3,14]。Weber等[6]发现确诊的AD患者中，1例伴前列腺癌病史，2例伴深静脉血栓病史。部分确诊的AD患者同时合并引起D-二聚体升高的疾病，这些共存疾病在一定程度上势必对临床决策产生干扰及影响，甚至过度检查。

3.5 D-二聚体检测在AD中的假阴性D-二聚体检测在AD患者存在假阴性，可见主动脉壁内血肿和穿透性主动脉溃疡[4,5,11,23]，Hazui等[11]分析与病程、是否形成假腔血栓、夹层的延伸范围较局限、患者低龄相关。Albini等[23]发现AD患者存在假阴性常见于患者合并冠心病病史同时既往血压正常。D-二聚体检测在VTE中的最大应用价值在于阴性排除[3]，因为AD特殊的高度致命性，Sarasin等[24]曾提出即使临床上考虑患病的可能很小，诊断性检查也应用于所有疑诊的患者。

3.6 D-二聚体检测应用于联合诊断D-二聚体检测作为一项实验室指标，不具有单一凭其结果作为确诊或排除某一疾病的特性，必须结合临床综合分析解读其结果。2005年Akutsu等[9]提出D-二聚体检测可联合收缩压≥180 mmHg（1mmHg=0.133kPa）用于疑诊患者的评估，但该研究结果虽然阳性预测价值为86%，但灵敏度仅为40%。2014年AAS诊断流程图中，提出联合D-二聚体检测联合危险评分等用来评估疑诊患者[4]，Nazerian等[25]发现，危险评分为0分，D-二聚体阴性，最终无人确诊为AD，期待更多的验证研究。

4 结语

AD因其特殊性缺乏大样本研究，指南中无A级别推荐。但AD作为一种病死率极高的疾病，每一例漏诊、误诊引起的后果都是不可估量的，所以不断寻找有利于早期诊断的实验室指标非常重要。临床对AD的确诊首先建立在疑诊的基础上，疑诊是一个综合评估过程。目前相关指南及临床实践均指出D-二聚体检测在AD的诊断方面是有意义的，但具体应用范围及方式仍不明确。今后可进行前瞻性研究，规范D-二聚体检测，联合其他指标用于AD的早期诊断，同时探索D-二聚体检测与AD患者症状出现的时间是否存在相关性，以得出更充分的D-二聚体检测的适用条件，为临床划定高危患者做出诊断性检查的决策提供线索。

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本文编辑：孙竹

R543.1 【文献标志码】 A 【文献标志码】1674-4055(2017)09-1147-02

1150001 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第一医院心内二科

曲秀芬,E-mail:xiufenqu@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.39