内皮功能障碍、原发性高血压与靶器官损害的研究进展

张源波，尚晓东，金婧茹，李海明，汪晓芬，常华，杨萌，和渝斌

内皮功能障碍、原发性高血压与靶器官损害的研究进展

张源波1，尚晓东2，金婧茹2，李海明2，汪晓芬2，常华2，杨萌1，和渝斌2

心血管疾病严重威胁着人民的身心健康，在心血管危险因素中，原发性高血压（EH）的患病率最高，全球25岁以上人群EH患病率达40%，其危害性及致残性也最高[1]。青年人群一旦发病对其身心健康会造成严重伤害，因此及时预防EH的发生具有重要意义。

血管内皮细胞（VEC）功能障碍是EH发生和进展的重要病理生理机制之一，EH又加重VEC的功能障碍并使机体内靶器官受到损害。EH患者的血流搏动变强且血流的切向力增大，对VEC刺激加强，发生功能失调；因此本文就EH、内皮功能障碍与靶器官损害的研究进展作一综述。

1 正常血管内皮功能

VEC内衬于机体血管内壁上，是血管平滑肌与循环血液间的一层屏障，是一种连续的完整覆盖在机体内血管管腔内表面的单层扁平细胞，可阻止白细胞、血小板粘附及有害物质侵入。VEC还能维持血管稳定，控制血管内外物质交换。VEC被公认为是一种高度调节机体内血管张力的非常活跃器官[2]，可释放内皮源性舒张因子（EDRFs）及内皮源性收缩因子（EDCFs）[3]。其中，EDRFs中最为重要的是一氧化氮（NO），NO是体内最关键的可调节血管舒张的因子，具有促进血管舒张、抑制炎症产生及抑制血小板聚集等作用[4,5]。当NO发生合成、释放障碍或活性下降时，可导致血管收缩及血压升高。

EDRFs还包括内皮源性超极化因子（EDHF）及前列环素I2（PGI2）等，其中EDHF能将细胞膜上的K+通道打开，使细胞膜超极化，导致血管舒张，PGI2能与相应受体结合，使腺苷酸环化酶激活，血管舒张。EDCFs包括血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素-1（ET-1）及血栓素A2（TXA2）等，ET-1具有促进机体内平滑肌增殖的作用，是目前最持久、最强的EDCFs，可与相应受体结合，促进前列腺素合成、抑制NO生成。AngⅡ具有促进内皮素生成、刺激超氧负离子生成的功能，使NO降低，达到收缩血管的作用。TXA2在环氧化酶的途径中生成，对血管平滑肌的增殖、血小板聚集均有促进作用。在人体处于健康状态时，EDRFs与EDCFs对血管平滑肌细胞的调节作用相互拮抗，从而维持血管收缩和舒张的相对平衡。

2 NO与血压调节

2.1 NO的生物合成NO是维持人体血管舒缩平衡的最主要因素。NO由L-精氨酸经两步氧化成瓜氨酸代谢而产生的[6]（图1），该过程是在内皮源性一氧化氮合酶（eNOS）及一氧化氮合酶（eNOS）活化辅助因子（如四氢生物蝶呤）的催化调节下发生的[7]。已发现的eNOS活化存在以下三种方式：①钙离子/钙调蛋白（Ca2+/CaM）敏感型活化，此方式对NO的合成最为关键[8,9]。Piazza等发现钙离子/钙调蛋白（Ca2+/CaM）结合蛋白具有抑制机体内eNOS活化的作用；②通过对eNOS磷酸化修饰进而使机体内eNOS活化，该活化过程在绝大多数情况下可不依赖钙离子/钙调蛋白（Ca2+/CaM）进行[10]；③可能存在其他的激动剂诱导eNOS活化。

图1 一氧化氮（NO）合成过程和生物学功能

2.2 NO的生物学功能NO产生后，从机体皮层快速扩散，激活平滑肌细胞中的可溶性鸟苷酸环化酶，使机体内环鸟苷酸（cGMP）生成增加，钙离子浓度降低，平滑肌松弛及血管舒张[11]（图1）。NO的生物学利用度及功能下降，对VEC产生功能损害。在敲除eNOS的小鼠模型中，发现了高血压及小鼠出现VEC功能发生紊乱的现象[12]。

2.3 NO在氧化应激下的变化NO在机体内由活性氧（ROS）及超氧负离子对其进行清除。氧化应激状态下，超氧负离子水平增加，对NO的清除率也增加，形成过氧亚硝酸盐，抑制eNOS活性，使体内NO生成减少。另外，由于机体的氧化应激状态能够导致辅酶Ⅱ的过度活化，使机体内ROS水平升高[13]，四氢生物蝶呤（BH4）和eNOS的解耦合，解耦合的eNOS失去了产生NO的能力，机体产生超氧化物，导致NO生物利用度降低。

2.4 NO和EH在高血压状态，其微血管系统中会出现持续的收缩压升高现象，使VEC早衰及更新加快。早衰的VEC被再生的VEC代替，再生的VEC产生及释放EDRFs的能力损伤，导致EDRFs/EDCFs失衡，使EH患者的血管过度收缩[14,15]。EH患者VEC功能发生障碍，与机体在氧化应激状态下NO生物利用度降低及生成减少有关。除此之外，EH还可导致机体内ROS水平升高，使NO清除增加，NO水平降低，血管舒张功能障碍。综上所述，EH能导致VEC功能障碍，引起NO水平降低，使机体内的血管收缩加重，血压升高。

3 内皮功能障碍与靶器官损害

3.1 内皮功能障碍是靶器官损害的早期表现研究发现，约50%的患者在心脑血管事件发生前未能检测到自身心脑血管发生病变[16]，提示对于这类人群，我们需要更早期的证据用以预测和诊断心脑血管不良事件的发生。研究热点主要集中在微血管系统方面，尤其是VEC功能。VEC功能障碍是1990年首次被提出作为前臂血管疾病的重要发病机制[17]。之后不断有研究表明VEC功能障碍是EH病理、生理中的早期改变，且是靶器官亚临床损害的病因和早期表现。EH患者在靶器官损害被发现前，其机体内就已经存在内皮损伤。事实上在EH家族史血压正常的子代体内，也已出现NO含量降低，VEC障碍的现象。提示VEC功能障碍、NO含量降低是引发EH的因素，也提示VEC功能障碍具有遗传倾向。因此，VEC功能障碍可作为EH患者靶器官损害的早期检测指标，可早期诊断并干预靶器官损害，提高预后。

3.2 内皮功能障碍可预测靶器官损害EH亚临床型靶器官损害包括左心室肥厚、视网膜血管病变、颈动脉内膜-中层增厚及尿白蛋白等，这些改变在靶器官损害前即可诊断。而上述亚临床损害的早期表现是VEC功能障碍，因此检测内皮功能障碍有助于低危EH人群的早期风险评估。目前临床上主要通过测定机体内血管内皮舒张活性来评价内皮功能，由肱动脉血流介导的内皮依赖性舒张功能（FMD）是应用最广泛的VEC功能是否障碍的无创性检测方法。

4 结论

内皮功能障碍是EH及其并发症的重要发病和病理生理机制，EH及靶器官损害可加重内皮功能障碍，三者相互促进，形成恶性循环。患者发生内皮功能障碍，不仅为患者及其靶器官亚临床型损害提供早期诊断标准和预测依据，也为治疗EH提供了新的靶点。

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本文编辑：孙竹

R544.1 【文献标志码】 A 【文献标志码】1674-4055(2017)09-1149-02

1100700 北京,陆军总医院急诊科病房;2100700 北京,陆军总医院心血管病研究所

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10.3969/j.issn.1674-4055.2017.09.40