急性心肌梗死后心肌内出血的临床研究

闫宝，鄢华

急性心肌梗死后心肌内出血的临床研究

闫宝1，鄢华1

现有指南推荐，急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者行经皮冠状动脉介入术（PCI）可有效降低死亡率。尽管急性心肌梗死患者给予及时再灌注治疗成功恢复血流，挽救心肌细胞，但心外膜动脉因长时间阻塞，微血管功能和心肌灌注未能得到良好恢复，出现临床上的“无复流”现象。早期的病理学研究和临床观察认为无复流的原因在于微血管阻塞和不可逆的微血管损伤，如今心肌内出血也被视为该过程的重要影响因素之一。

冠状动脉血管闭塞持续40 min将会导致不可逆的心肌损伤，心肌坏死区域以波阵面形式从心内膜下向心外膜扩展[1]。微血管栓塞（MVO）和心肌内缺血（IMH）仅仅发生在遭受严重心肌缺血的心肌层，因此心肌梗死发生在梗死核心中央区[2]。当血液外渗到血管外导致IMH发生时，会引起缺血微循环损伤，这种现象仅仅发生在再灌注治疗的急性心肌梗死患者，并且IMH和MVO是同时伴行的。有研究显示：MVO和不良心室重构与临床事件有关，但是IMH的临床意义却很少被准确定义，其自相矛盾的结果曾被报道[3,4]。越来越多的临床研究证实：MVO和IMH现象同时存在，梗塞面积的大小和IMH、MVO的存在是相符的，是不良左室重构的独立预测因子。再灌注后的第1周，检测心肌内出血的“金标准”是心脏核磁（CMRI）。

1 心肌内出血与再灌注治疗的关系

1910年苏联Obraztsov和Strazhesko首次描述了5例急性心肌梗死患者，3例尸检发现冠状动脉有血栓形成。20世纪60年代以前，急性心肌梗死药物保守治疗期间，住院死亡率很高，20世纪80年代再灌注治疗出现后，住院死亡率明显下降。1980年Dewood等在新英格兰医学杂志发表了一篇具有划时代意义的文章，发现闭塞性冠状动脉血栓发生率高[5]。

急性心肌梗死再灌注治疗后心肌细胞的特点是心肌细胞肿胀。主要由红细胞外渗、细胞内钙超载、微血管栓塞以及心肌内出血引起[6]。应用PCI和溶栓剂早期再灌注可终止心肌坏死的进程，缩小梗死面积，增加左室功能，并减低充血性心衰的发生，从而使急性期及远期死亡率降低。心肌细胞对缺血的敏感性高于内皮，因此早期再灌注可以在内皮尚未受损时挽救心肌细胞，而较晚的再灌注可能会导致血细胞外溢到坏死的心肌中，导致心肌内出血，患者受益降低甚至缺失。再灌注治疗的急性心肌梗死（AMI）心肌内出血部位多显示为微红色，多是由梗死相关血管的血液外溢导致血管内皮细胞损伤引起的[7]。这种情况不仅仅发生在再灌注治疗后的AMI患者，而且也存在于自发或生理性的恢复再灌注的患者。曾经在经过再血管化（PCI或溶栓）治疗的患者身上发现再灌注后心肌内出血[8]。无论梗死面积大小，发生心肌内出血的患者心脏功能差，可能导致一些不尽人意的机械性损伤结果，包括心室不良重构、室壁破裂、心肌愈合延迟等[9]，因此我们推断心肌内出血与不良临床结局和死亡率有关，而PCI和溶栓治疗是否与心肌内出血发生率的升高有关有待进一步研究。

2 微血管栓塞和心肌内出血的病理生理机制

MVO和IMH潜在的病理生理机制是复杂的，并且只有部分被人们理解。不可逆的缺血性心肌细胞损伤是以波阵面形式由心内膜向心外膜扩散[1]，伴随着内皮细胞损伤和心肌细胞损伤，无论处在AMI的任何时期，一旦有心肌缺血存在，连续性的微血管损伤随即发生。缺氧的内皮细胞肿胀，内皮突起，红细胞、血小板和肿胀的肌细胞挤压毛细血管，都会导致MVO，当缺血损伤进一步进展，内皮细胞死亡导致毛细血管完整性丧失，共同导致心肌再灌注时IMH的发生。而心肌内出血位置的分布与心肌坏死区域的分布模式相似。心肌梗死发生在梗死核心中央区，可以见到心肌内出血，而梗死区域外缘的周边区心肌内出血逐步减少，且微血管形态功能完好，仍有被挽救的可能。

3 心脏核磁在心肌内出血的应用

AMI的再灌注治疗给我们带来的利益不言而喻，但是再灌注治疗的损伤也影响其临床应用价值。假设再灌注损伤与心肌内出血、微血管栓塞有关，那么白细胞和血小板聚集、组织水肿、内皮细胞破坏以及不断加剧的炎症反应和代谢异常也会与此有关，这些事件证明微血管栓塞和心肌内出血可以通过心脏核磁扫描观察。CMRI对于显示心肌缺血及出血损伤组织具有高度敏感性。再灌注后的第一周中，检测心肌内出血的“金标准”是CMRI。

CMRI对于心肌梗死组织特征的诊断曾多次被开发和研究，用来评估心肌坏死、心肌纤维化[10]、梗死区域的风险[11,12]以及微血管损伤[11,13,14]。MRI的各种序列（T1，T2和T2*）均可用于心肌内出血的评估，并与组织病理学结果一致。其中T2和T2*序列应用最广，因为它们在探测心肌内出血中的诊断价值高于T1序列。然而，T2序列因急性期心肌细胞水肿很难描绘出低信号核心区。心脏MRI中T2*序列可能最适合用于检测心肌内出血，通过高通滤光片（HPF）处理，可以删除背景磁场中低频成分，提高对血铁黄素的敏感性，高通滤光片还可对心肌内出血程度进行定量，并可用于监测抗凝药物、溶栓药物及抗血小板药物的疗效，对于临床前期及临床研究再灌注出血程度及范围的评估提供帮助。使用钆剂增强（LGE）和T2序列可以特异性地显示为MVO和IMH[15,16]，且对此有较高敏感性[17,18]。

Van den Boss在动物模型上证明，经过T2*心脏核磁扫描，所有再灌注治疗的心肌梗死的动物都有心肌内出血，这与组织病理学的结果是一致的。一项同时纳入人和猪的研究数据中，我们发现T2加权成像结果与延迟钆剂增强心脏MRI结果一致，心肌内出血和微血管阻塞的位置分布惊人相似，组织病理学研究也验证了这一点[17]。因此心肌内出血也可视为严重心肌损伤的标志之一。

有研究显示，在AMI的患者中，心肌内出血（IMH）不仅发生在再灌注治疗以后，而且也存在于自发的恢复再灌注的患者[19]。对这部分患者行冠状动脉造影显示：冠状动脉内前向心肌梗死溶栓试验血流分级TIMI3级，并且无侧支循环存在，但是心脏核磁却显示IMH的存在。在严重的心肌缺血时，IMH不依赖于再灌注治疗的早晚，但是IMH和MVO的确是同时伴行的，冠状动脉栓塞时间长，灌注血流速度慢可同时反应IMH[20,21]。

4 心肌内出血风险预测

目前尚没有一个特定基线参数能够准确预测心肌内出血的发生。心肌内出血的患者体内一些心肌生物标志物水平会显著升高，如肌酸激酶峰值、肌酸激酶同工酶和B型钠尿肽水平，不过这些指标并不能准确预测PCI术后心肌内出血的发生率[22]。已有证据表明，左前降支梗死、TIMI分级较低、入院时血糖水平过高及ST段回落时间过长都与心肌内出血风险升高有关。此外，侧支循环的程度也与心肌内出血的发展有关，冠状动脉血管的解剖学差异也可能是心肌内出血程度不同的原因。

5 再灌注后心肌内出血的循证医学证据

接受再灌注治疗较晚的AMI患者出现心肌内出血，可能对预后产生影响。最近的一项研究显示：对STEMI患者第一年的随访发现，有心肌内出血一组较无心肌内出血一组，主要不良心血管事件发生率高。COX回归分析证明：心肌内出血的存在是不良临床结局的独立预测因子[23]。也有一项病例分析研究指出：对90例STEMI患者随访6个月，仅1例死亡，且该患者没有心肌内出血。对于IMH的预后仍需要在大量的临床研究中经过很长时间的验证。然而，IMH一系列令人担忧的机械性损伤结果是可能存在的，包括心室不良重构、室壁破裂、心肌愈合延迟等[9]。

6 AMI目前的治疗策略

尽管针对再灌注介导心肌损伤的临床前研究结果喜人，但这些结果在临床实践仍需进一步转化及应用。

现在，大多数STEMI的患者给予三联抗血小板治疗[24]（阿司匹林、P2Y2受体拮抗剂、Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂），强有力的抗血小板治疗也带来了严重的后果，就是临床可见的出血事件增加。尽管至今并没有研究证实血小板反应性与IMH有必然的联系，但是通过心脏核磁在活体上可观察到另一种形式的出血。最近一项有49例患者参与的临床研究第一次证实在急性心肌梗死的亚急性期，较低的血小板反应性与IMH有独立的关系。低血小板反应性可能有利于缩小梗死面积，但也可能促进心肌内出血的发生[25]。

未来预防或治疗心肌内出血的策略包括微血管保护或再灌注调节。出血过程中较早出现的是内皮损伤，这点也许可以解释为何缺血预适应和后适应、低温和高浓度氧气可以减少最终梗死面积。虽然尚不明确这些手段是否能够有效降低心肌内出血的风险，但保护微血管免受再灌注损伤也许可以阻止红细胞的溢出，从而减少心肌细胞的损伤。目前我们发现有几种干预治疗也许可以减弱心肌内出血的损伤：逐步再灌注取代突然再灌注；缺血预适应以避免血管内皮损伤[26]；适当降血压和合理抗血小板等药物治疗手段[22]。

7 结语及展望

目前关于AMI后心肌内出血的临床研究，随访时间多为半年或一年，因此，关于IMH的预测因素仍需要在更大群体样本中被证实。未来的研究旨在发现AMI时心肌内出血的预测意义，从而指导AMI药物治疗，并且进一步阐明IMH是否是心脏破裂及不良心室重构的独立危险预测因子。

[1] Reimer KA,Lowe JE,Rasmussen MM,et al. The wavefront phenomenon of ischemic cell death. 1. Myocardial infarct size vs duration of coronary occlusion in dogs[J]. Circulation,1977,56(5):786-94.

[2] Kloner RA,Ganote CE,Jennings RB,et al. The "no-reflow" phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog[J]. J Clin Invest,1974,54(6):1496-508.

[3] Beek AM,Nijveldt R,van Rossum AC,et al. Intramyocardial hemorrhage and microvascular obstruction after primary percutaneous coronary intervention[J]. Int J Cardiovasc Imaging. 2010,26(1):49-55.

[4] Ganame J,Messalli G,Dymarkowski S,et al. Impact of myocardial haemorrhage on left ventricular function and remodelling in patients with reperfused acute myocardial infarction[J]. Eur Heart J, 2009,30(12):1440-9.

[5] Dewood MA,Spores J,Notske R,et al. Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction[J]. N Engl J Med,1980,303(16):897-902.

[6] Bresnahan GF,Roberts R,Shell WE,et al. Deleterious effects due to hemorrhage after myocardial reperfusion[J]. Am J Cardiol,1974, 33(1):82-6.

[7] FishbeinMC,Rit J,Lando U. The relationship of vascular injury and myocardial hemorrhage to necrosis after reperfusion[J]. Circulation, 1980,62:1274-9.

[8] Asanuma T,Tanabe K,Ochiai K,et al. Relationship between progressive microvascular damage and intramyocardial hemorrhage in patients with reperfused anterior myocardial infarction[J]. Circulation, 1997,96(2):448-53.

[9] Basso C,Rizzo S,Thiene G. The metamorphosis of myocardial infarction following coronary recanalization[J]. Cardiovasc Pathol , 2010,19:22-8.

[10] Hillenbrand HB,Kim RJ,Parker MA,et al. Early assessment of myocardial salvage by contrast-enhanced magnetic resonance imaging[J]. Circulation,2000,102:1678-83.

[11] Abdel-Aty H,Cocker M,Meek C,et al. Edema as a very early marker for acute myocardial ischemia: a cardiovascular magnetic resonance study[J]. J Am Coll Cardiol 2009,53:1194-201.

[12] Friedrich MG,Abdel-Aty H,Taylor A,et al. The salvaged area at risk in reperfused acute myocardial infarction as visualized by cardiovascular magnetic resonance[J]. J Am Coll Cardiol,2008, 51:1581-7.

[13] Rochitte CE,Lima JA,Bluemke DA,et al. Magnitude and time course of microvascular obstruction and tissue injury after acute myocardial infarction[J]. Circulation ,1998,98:1006-14.

[14] Wu KC,Zerhouni EA,Judd RM,et al. Prognostic significance of microvascular obstruction by magnetic resonance imaging in patients with acute myocardial infarction[J]. Circulation,1998,97:765-72.

[15] Perazzolo MM,Cacciavillani L,Corbetti F,et al. The contribution of intramyocardial haemorrhage to the “no-reflow phenomenon”: A study performed by cardiac magnetic resonance[J]. Echocardiography, 2010,27:1120-9.

[16] Fishbein MC,Rit J,Lando U. The relationship of vascular injury and myocardial hemorrhage to necrosis after reperfusion[J]. Circulation, 1980,62:1274-9.

[17] Basso C,Corbetti F,Silva C,et al. Morphologic validation of reperfused hemorrhagic myocardial infarction by cardiovascular magnetic resonance[J]. Am J Cardiol,2007,100:1322-7.

[18] Bekkers SC,Smulders MW,Lima PV,et al. Clinical implications of microvascular obstruction and intramyocardial haemorrhage in acute myocardial infarction using cardiovascular magnetic resonance imaging[J]. Eur Radiol 2010,20:2572-8.

[19] Jesús Vargas-Barrón,Héctor González-Pacheco,Gabriela Meléndez-Ramírez,et al. Intramyocardial hemorrhage in spontaneously reperfused myocardial infarction[J]. Rev Invest Clin 2014,66(2):107-12

[20] Garcia-Dorado D,Theroux P,Solares J,et al. Determinants of hemorrhagic infarcts. Histologic observations from experiments involving coronary occlusion, coronary reperfusion, and reocclusion[J]. Am J Pathol,1990,137:301-11.

[21] Higginson LA,White F,Heggtveit HA,et al. Determinants of myocardial hemorrhage after coronary reperfusion in the anesthetized dog[J]. Circulation,1982,65:62-9.

[22] Betgem RP,Guus A,Robin N,et al. Intramyocardial haemorrhage after acute myocardial infarction[J]. Nat. Rev. Cardiol,2015,12(3):156-67.

[23] Amabile N,Jacquier A,Shuhab A,et al. Incidence, predictors, and prognostic value of intramyocardial hemorrhage lesions in ST elevation myocardial infarction[J]. Catheter Cardiovasc Interv,2012, 79:1101-8.

[24] 陈文哲,邱春光. 急性冠脉综合征患者抗血小板治疗研究进展[J].中国循证心血管医学杂志,2016,8(2):240-1.

[25] Lukasz A,MalekMariusz K,Mateusz S,et al. Platelet Reactivity and Intra-myocardial Hemorrhage in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction[J]. Clinical and Applied Thrombosis/ Hemostasis,2014,20(5): 553-8.

[26] 雒生杰,周玉杰,贾德安,等. 远程缺血预适应对冠心病支架治疗患者的心肌保护作用[J]. 中国循证心血管医学杂志, 2016,8(7):808-11.

本文编辑：陈亚磊，田国祥

R541.4

A

1674-4055(2017)06-0764-02

1430022 武汉,武汉亚洲心脏病医院心血管内科

鄢华,E-mail:yanbao0303@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.39