糖脂稳态失衡性动脉粥样硬化与血管衰老

张晓明， 郭景春， 周厚广*

1. 复旦大学附属华山医院老年病科，国家老年疾病临床医学研究中心，上海 200040 2. 复旦大学基础医学院神经生物实验室，上海 200030

·综 述·

糖脂稳态失衡性动脉粥样硬化与血管衰老

张晓明1， 郭景春2， 周厚广1*

1. 复旦大学附属华山医院老年病科，国家老年疾病临床医学研究中心，上海 200040 2. 复旦大学基础医学院神经生物实验室，上海 200030

血管衰老是严重影响人类健康和生活质量的最常见老年疾病之一，可发生于全身多种血管，如主动脉、冠状动脉、脑内血管以及周围血管等。动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是血管衰老的主要病理基础，多种危险因素可促进AS的发生发展。糖脂稳态失衡引发的AS与老年性血管衰老密切相关，在老年血管性疾病的发生发展中发挥了重要作用。糖脂稳态失衡性AS作为血管病变的发病基础，如何参与血管衰老，二者之间如何相互影响，是目前学术界研究的热点。本文就糖脂稳态失衡性AS与血管衰老的相关性及其研究进展进行简要综述，以期帮助临床重新认识血管衰老并对其进行早期干预。

血管衰老；糖脂稳态失衡；动脉粥样硬化；2型糖尿病

2015年，我国60岁以上人口已达2.22亿，占总人口的16.15%。预计到2020年，中国老年人口将达到2.48亿，老龄化水平达到17.17%，接近深度老龄化社会。人口老龄化趋势加剧带来的健康问题日益增多，包括：心脑血管疾病、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)、神经退行性疾病、骨质疏松症以及癌症等[1]。其中，T2DM作为最常见的老年慢性病之一，中国的患病人数已达1.2亿，为世界第一。T2DM患者普遍伴发心脑血管已成为威胁老年人群预期寿命和生活质量的最严重问题之一。T2DM是心脑血管疾病最重要的独立危险因素之一[2]。由该病引发的心脑血管疾病又称为糖尿病性心脑血管病(diabetic cardiovascular and cerebrovascular disease, DCCD)，后者已成为T2DM患者致死、致残的首要原因。糖脂代谢稳态是生物体实现正常生理功能的基础，而T2DM患者普遍存在糖脂代谢稳态失衡，但其内在机制尚未完全明确。由糖脂稳态失衡为主因所致的AS称为糖脂稳态失衡性AS。糖脂稳态失衡性AS是糖尿病性血管衰老及其血管病变的病理基础，但糖脂稳态失衡性AS与血管衰老之间是否存在因果关系，二者是如何引发DCCD并促进其发生发展的，目前学术界尚无统一观点。本文将就上述热点问题的研究进展作一简要综述。

1 糖脂稳态失衡与AS

糖稳态失衡包括空腹血糖受损(impaired fasting glucose, IFG)、糖耐量减低(impaired glucose tolerance, IGT)以及T2DM。T2DM患者存在胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)；也存在IRS/PI3K/AKt信号通路受损，Shc/Ras/MAPK生长信号通路代偿性增强，前者具有抗AS作用，而后者可促进AS的发生发展。T2DM高血糖主要可通过激活4条途径[3]促进血管并发症的发生和发展，即：多元醇通路活性增加、晚期糖基化终末产物形成增多、核因子-kappa B(NF-κB)增加以及己糖胺通路活性增加。此外，高血糖还可直接抑制血管内皮细胞(vascular endothelial cell, VEC)增殖，诱导VEC凋亡，同时促进黏附分子表达，使单核细胞黏附于动脉VEC上，导致动脉内膜中层增厚，从而促进糖稳态失衡性AS的发生[4]。与非T2DM患者相比，T2DM患者缺血性卒中的发病率高2～3倍，其中伴有心血管病患者缺血性卒中的发病率是无心血管病患者的2倍[5]。

除糖稳态失衡外，T2DM引发AS的另一主要因素是脂稳态失衡。脂稳态是在不同生理条件下，血液及组织中脂含量及脂代谢活动保持相对稳定的状态，是生物体实现正常生理功能的基础。脂质代谢异常是T2DM患者并发DCCD的重要原因，高浓度游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)可诱发人脑血管VEC的氧化应激和细胞凋亡[6]，其可能机制是通过调控人类细胞周期蛋白14(human cell division cycle protein 14A, Hcdc14A)，进而调节细胞增殖与凋亡[7]。T2DM患者脂稳态失衡主要表现为三酰甘油水平升高、高密度脂蛋白水平降低、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)水平升高。LDL可氧化VEC、血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)和巨噬细胞，并促进活性氧(ROS)的释放[8]。只有当LDL被氧化为氧化型低密度脂蛋白(Ox-LDL)时，单核细胞才会对Ox-LDL进行吞噬并形成泡沫细胞[9]，故Ox-LDL在脂稳态失衡性AS的发展过程中起着至关重要的作用。此外，T2DM患者体内糖化LDL水平升高[10]，糖化LDL与VEC受体特异性结合能力下降，一方面导致体内糖化LDL水平升高，另一方面可激活清道夫途径，导致单核巨噬细胞大量吞噬糖化LDL，进而造成细胞内脂质积聚和血管AS斑块形成。

2 血管衰老

血管衰老可分为多种疾病引起的病理性血管衰老和增龄导致的生理性血管衰老，在细胞水平上可见VEC、VSMC形态学异常，VEC产生缩血管和舒血管物质的平衡被打破，伴随着ROS产生增加[11]，在组织学上则表现为胶原增加、弹力纤维减少，从而导致动脉硬化和血管钙化，最终导致动脉顺应性降低，以及灌注器官功能衰退。随着年龄的增长，机体内器官以及多个系统的自我修复能力不断下降，特别是在心血管系统中，血管自我修复受到血管系统衰老的严重影响[12]。血管衰老的发病机制复杂，有炎症学说、自噬障碍学说、端粒酶学说、DNA损伤学说以及线粒体学说等。

近年来慢性炎症学说日益受到重视，认为血管衰老从某种程度上说是一种慢性进展性炎性过程，故也可称为“炎性老化”[13]。适当的促炎症反应状态对机体来说是有益的，但若该状态过激，即使其产生的炎性标志物仅增加2～4倍[14]，远远少于急性炎症反应，也会对机体组织造成伤害，并引起年龄及代谢相关的多种疾病，比如AS。同时，在衰老过程中，细胞以及器官功能进行性下降，线粒体功能异常，引起自噬功能明显下降，多种研究证实衰老过程中线粒体摄取和降解不足导致ROS生成增加，激活炎性体[15]，加重炎性衰老。因此，血管衰老与糖脂稳态失衡性AS之间内在关系还有待进一步阐明。

3 糖脂稳态失衡性AS与血管衰老

糖脂稳态失衡性AS同样是以动脉内膜脂质沉积、粥样斑块形成为主要特征的慢性病理性损害，是导致缺血性心脑血管病和周围血管疾病的主要病理基础[16]。病理研究资料显示，糖脂稳态失衡性AS是一种人类早年即开始的缓慢病理发展过程，其检出率和病变严重程度随年龄增高而增加，且与动脉壁的年龄性变化有关[17]。同时，在关于AS损伤的组织学研究中，也发现血管内皮细胞确实存在衰老的形态学特征[18]。因此糖脂稳态失衡性AS与血管衰老之间存在密切关系。

T2DM引起的糖脂代谢失衡加速血管衰老进程，各种AS危险因素如高血糖、高血脂等，均可打破血管内皮细胞增殖与凋亡之间的动态平衡，诱导血管内皮细胞的损伤以及过度凋亡[19]。血管内皮损伤后易导致血流障碍，血管中炎症因子增加，可通过NF-κB促进VEC分泌促炎因子和黏附分子，导致内皮功能紊乱，血管内中膜增厚或者血管重建，动脉VSMC减少，胶原蛋白沉积，弹性蛋白破裂，血管扩张和内径增加，使血管弹性下降，硬度增加。炎症反应、氧化应激会导致细胞自噬功能障碍[20]，阻碍血管新生，进一步加重血管AS病变。Minamino等[21]研究发现，存在AS人群的冠状动脉VEC中β-半乳糖苷酶活性表达增高，提示VEC的抗衰老功能下降，引发细胞衰老，进而导致AS。AS患者颈动脉斑块纤维帽处VSMC表现出明显的衰老特征，其端粒明显缩短，且端粒缩短程度与AS的严重程度密切相关[22]。

老年T2DM患者伴发的AS和血管衰老不同于非T2DM的老年血管病变患者，T2DM特有的高血糖和胰岛素抵抗均可影响血管内皮功能，使血管病变提前发生，且更具有侵袭性，可同时累及多支动脉。由于T2DM常常同时导致大血管及相关微血管病变，因此多数患者不易接受血管内血运重建的外科治疗[23]。研究发现T2DM患者的端粒酶长度较正常人群缩短，因此T2DM患者血管衰老征象较常人更加明显[24]，而血管内皮细胞衰老和增殖能力下降，可进一步加重T2DM患者血管内皮功能紊乱，导致血管并发症的发生发展[25]。

4 血管衰老的干预策略

通过上述糖脂稳态失衡性AS与血管衰老相关性的探讨不难得知，衰老虽不可逆，但可通过适当手段减慢其发生发展进程。若想预防并延缓血管衰老须从多方面入手，减轻血管衰老对机体造成的功能损伤和不良影响，改善患者生活质量，延长预期寿命。

4.1 改善生活方式 T2DM、高血压、高血脂、肥胖等多种代谢相关疾病的前期，均可通过改善生活方式在一定程度上预防或延缓疾病的发生发展进程，包括合理饮食、适量运动、戒烟、限量饮酒等，这些是代谢性疾病一级预防中最重要的生活方式干预手段。研究显示，对超重或肥胖的IGT患者采用生活方式干预来控制体重，增加日常运动量，每天进行20 min以上中等强度运动，同时增加蔬菜摄入量，减少糖类和酒精的摄入，经过6年干预，随访14年后该人群T2DM发生率下降达43%，有效控制疾病的发生发展[26]。而对于新诊断的T2DM患者，如果能在发病1年内改善饮食，并积极运动，则能够显著降低其未来5年内发生心脑血管疾病的风险[27]。

4.2 维持糖脂稳态平衡 虽然改善生活方式可以很大程度上预防并减少T2DM、高血脂以及肥胖，延缓衰老等，但仍有较大部分患者单纯依靠生活方式干预无法达到预期效果，因此早期的药物干预治疗亦特别重要。糖化血红蛋白(HbA1c)做为评价2～3个月内血糖控制水平的主要指标，在空腹血糖正常的老年人群中可以做为老年人群颈动脉粥样硬化的亚临床监测指标[28]。但是在相同HbA1c患者中，血糖波动明显者血管并发症的发生率明显升高[29]，血糖控制在正常范围可降低T2DM患者死亡率4.6倍[30]。因此，T2DM前期及T2DM患者应严格将血糖控制在正常水平。目前使用最多的口服降糖药物是二甲双胍，除了有良好的降糖作用外，还可以减小体质量、改善IR、抑制AS、降低心脑血管事件[31]，延缓衰老。美国糖尿病学会(ADA)在2016年提出，经生活方式干预以及二甲双胍治疗后，如果HbA1c≥7.0%，以及新诊断有明显体重减轻或其他严重并发症患者，应尽早使用基础胰岛素。若2～3个月后，HbA1c仍不达标，加用餐前胰岛素。但胰岛素不良反应较多，最常见的是低血糖反应，此外还有过敏反应、肥胖、IR、皮下脂肪萎缩等。

中国成人血脂防治指南指出，应根据老年患者危险分层确定血脂目标水平及治疗策略，合理使用调脂药物，如无禁忌，应鼓励使用调脂药物。对于伴有血管病的高危、极高危患者应积极调脂[32]。目前调脂药物主要以他汀类为主，该类药物同时具有调脂、抗炎、抗栓、改善内皮功能等抗AS作用。最新的《血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识》推荐，合并AS型心血管病老年人的调脂目标水平为LDL<1.8 mmol/L、非高密度脂蛋白水平<2.6 mmol/L。

近年来，新型药物胰高血糖素样肽1受体激动剂(glucagon like peptide 1 receptor agonist, GLP-1RA)的出现及使用让T2DM患者获益较多。GLP-1RA能改善多种代谢紊乱，包括强效降糖、减轻体重、控制血压及调节血脂等[33]，可明显改善心血管病发病的危险因素。GLP-1RA呈葡萄糖依赖性，作用于胰岛β细胞和α细胞，调节激素分泌，维持血糖稳态，减少低血糖发生率[34]。同时GLP-1可以抑制氧化应激，减少炎症反应，改善内皮功能，进而使动脉内膜增生减缓，延缓糖脂稳态失衡性AS的发生和发展[35]。我们以往研究发现，还原型谷胱甘肽(glutathione, GSH)可通过调控Akt 等信号通路，减轻高糖高脂低氧等体外T2DM环境诱导的HBVEC老化及凋亡，提示GSH可能具有一定抗糖尿病性血管衰老作用[36]。同时研究还发现，粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)作为一种多肽细胞生长因子，对血管系统有保护作用，能够促进血管新生。

综上所述，T2DM患者普遍伴发糖脂稳态失衡，糖脂稳态失衡又极易诱发AS即所谓糖脂稳态失衡性AS，而血管衰老在糖脂稳态失衡性AS的发生和发展机制中扮演了至关重要的角色。糖脂稳态失衡可通过多种机制加速血管衰老进程，后者又进一步促进AS的发生发展。而AS作为DCCD的发病基础反过来又促进血管衰老的发展进程，加速血管病变的发生和发展。因此，在预防和干预T2DM患者伴发糖脂稳态失衡和血管衰老的过程中，我们应该积极改善生活方式，密切监测并控制血糖，合理调控血脂，努力纠正糖脂稳态失衡，减慢血管衰老进程，预防或延缓AS的发生和发展，从而减少DCCD等糖尿病血管并发症的发生，提高T2DM患者的预期寿命和生活质量。

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[本文编辑] 廖晓瑜， 贾泽军

Correlation between glycolipid homeostasis imbalance atherosclerosis and vascular aging

ZHANG Xiao-ming1, GUO Jing-chun2, ZHOU Hou-guang1*

1. Department of Geriatrics, National Research Center for Geriatric Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China 2. Laboratory of Neurobiology, School of Basic Medical Sciences, Fudan University, Shanghai 200030, China

Vascular aging is one of the most common diseases, which affect human health and quality of life. It can occur in a variety of blood vessels, such as aorta, coronary artery, cerebral vessels and peripheral blood vessels. Atherosclerosis (AS) is the main pathological basis of vascular aging, and many risk factors can promote the development of AS. AS caused by the imbalance of glucose and lipid homeostasis is closely related to vascular aging, and plays an important role in the development of vascular diseases in the elderly. As a basis for the development of vascular disease, how AS participates in vascular aging and how AS and vascular aging influence each other are hot research topics in the academic field at present. This paper reviews the correlation between glucose-lipid homeostasis imbalance AS and vascular aging, and research progress. It is hoped that it will contribute to the understanding of vascular aging so as to provide early intervention.

vascular aging; glycolipid homeostasis imbalance; atherosclerosis; type 2 diabetes mellitus

2017-02-15 [接受日期] 2017-04-10

国家自然科学基金面上项目(81170322，81571361)，上海市自然科学基金面上项目(11ZR1405300)，上海市人才发展资金资助计划(2012052). Supported by National Natural Science Foundation of China (81170322,81571361), Natural Science Foundation of Shanghai (11ZR1405300) , and Shanghai Talent Development Fund (2012052).

张晓明，硕士生. E-mail: Zxming29@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-52887280, E-mail: zhg7376@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170214

R 543.5

A