原发性肝癌伴门静脉癌栓治疗现状

沈雁南 胡智明⋆ 吴伟顶 张宇华 王知非 张军港

原发性肝癌伴门静脉癌栓治疗现状

沈雁南 胡智明⋆ 吴伟顶 张宇华 王知非 张军港

肝细胞性肝癌（HCC）是全球癌症致死的第2位原因［1］。在不同因素作用下肝癌细胞侵袭门静脉主干或分支形成转移瘤，即合并门静脉癌栓（PVTT），其可导致肝血流降低，引起门脉高压，食管静脉曲张，功能障碍等［2］，同时HCC合并PVTT预示术后高复发及转移。目前PVTT的发生率44.0%～62.2%［3］，未治疗的PVTT患者平均生存时间约2.7个月［4］。随着每年新发患者的不断增多，对PVTT的治疗方法的研究也不断深入，目前多学科联合治疗已成提高肝癌预后的重要治疗措施。

1 癌栓的分型

肝细胞性肝癌的血管侵犯性是其重要的生物学特性之一，其侵犯的范围影响治疗方法的选择及治疗预后，因此PVTT的分型对指导临床研究和治疗具有重要的意义。日本肝癌研究会［5］把PVTT分为Ⅳ型：（1）VP1，癌栓局限于Ⅱ级分支以上的门静脉分支。（2）VP2，癌栓累及门静脉Ⅱ级分支。（3）VP3，癌栓累及门静脉Ⅰ级分支。（4）VP4，癌栓侵犯门静脉主干或对侧Ⅰ级分支。但这一分型并未涉及镜下癌栓。而国内普遍认可的为程树群学者［6］提出的根据癌栓侵犯门静脉的部位不同将癌栓分为Ⅰ0～Ⅳ型：Ⅰ0型是显微镜下癌栓形成；Ⅰ型是指癌栓累及≥Ⅱ级门静脉分支；Ⅱ型是指癌栓累及Ⅰ级门静脉分支；Ⅲ型是指癌栓累及门静脉主干；Ⅳ型是指癌栓累及肠系膜上静脉或下腔静脉。

2 外科手术治疗

外科手术治疗是治疗肝癌合并PVTT的有效方法之一，且较其他治疗方案有更高的可治愈性。目前考虑PVTT行手术治疗的适应证为：（1）患者一般情况较好，全身无其他重要脏器病变。（2）肝功能Child A 或B级，或经过保肝治疗后达到或接近Child A或B级。（3）肿瘤局限于肝脏的半肝或一叶内，无肝外转移证据。（4）未明显侵犯第一和第二肝门。（5）癌栓类型为I～Ⅲ型。有文献显示［7］对于累及≥Ⅰ级门静脉的PVTT患者手术切除具有较好的疗效。5 年总体生存率Ⅰ～Ⅱ型PVTT患者达10%～59%，Ⅲ～Ⅳ型PVTT患者为0%～26.4%。Ye JZ等［8］通过对比研究手术切除与经皮肝动脉栓塞化疗（TACE）治疗，结果显示术后生存率均高于TACE组。目前的手术方式包括：肝原发灶联合门静脉癌栓切除、肝原发灶切除联合肝断面取栓、肝原发灶切除联合门静脉内膜剥脱术等。高胜等［9］对Ⅰ型或Ⅱ型癌栓患者分别采用肝癌联合门脉癌栓切除术、肝癌切除联合门脉切开取栓或肝创面取栓术，结果显示肝癌联合门脉癌栓切除治疗的中位生存时间及术后3年生存率明显优于肝癌切除联合门脉切开取栓或肝创面取栓治疗术。作者认为对于术前评估肝功能储备及残存肝不足的患者可采取切开取栓的方法，以尽量保证残肝量，并术后配合栓塞化疗等。而对于储备良好的患者应积极采用肝癌联合癌栓一并切除的方法，使患者更大获益。

除手术切除治疗外，肝移植在理论上可将整个病变肝脏连同癌栓累及的门静脉一并切除，消除肝内转移复发或多中心复发的风险，但相关报道发现移植术后复发率高和长期生存率低等［10］，远期疗效尚不满意。肝移植治疗可视为一种姑息性治疗，但在肝脏供体缺乏的现阶段不应积极采取。

3 放射治疗

肝癌合并PVTT的放射治疗包括外放射治疗和内放射治疗，包括三维适形放射治疗、立体定向放射治疗、同位素内放射治疗、质子射线放射治疗等。放射治疗可灭活癌栓细胞，从而抑制并缩小癌栓，改善门静脉高压等症状，是提高生存率的有效手段。Kamiyama等［11］报道PVTT患者术前行放疗1、3、5年生存率为86.2 %、43.5%和34.8%，而未行术前放疗组患者分别为39.0%、13.1%和8.1%，术后病理证实83.3%的癌栓已经完全坏死，提示放疗确实对PVTT有效。三维适形放射治疗（3D-CRT）是目前较常用的外放射治疗方法，其通过三维适形既提高肿瘤放疗剂量，又尽量避免正常肝组织及周围组织的放射损伤。Ju Hye Lee等［12］研究46例3D-CRT治疗PVTT患者，中位剂量为50 Gy（35～60Gy），分割剂量为2Gy（-2.0～2.5Gy），结果显示1年生存率为66.8%，疾病稳定率占41.3%，完全缓解占6.5%。通过适形放疗周围器官如胃和十二指肠的照射剂量、损伤剂量较小，减少放疗患者不良反应的发生。同位素内放射治疗即将125I、133I等放射性粒子通过介入或在超声引导下置于癌栓闭塞段门静脉内进行内放射治疗。MinJie Yang等［13］通过随机对比研究TACE联合125I植入治疗43例，结果显示中位生存时间（210.0±17.5）d，半年生存率58.9%。Lau WY等［14］研究显示90钇（90Y）植入术后治疗有效率为28%～50%，平均中位生存时间为3.2～10.4 个月。可见内放疗对PVTT也是积极有效的，但也同时存在精确植入、剂量率低、粒子异位等问题，且内放射治疗易损伤并行胆管，造成胆红素升高，应积极降黄疸治疗。目前质子射线放射等其他放射治疗也正用于研究［15］。

4 局部消融

目前常用的局部消融治疗PVTT方法包括经皮酒精注射消融（PEI）治疗、射频消融（RFA）治疗、激光消融（LA）治疗、高强度聚焦超声（HIFU）等。程树群等［16］应用超声消融术行兔异种PVTT模型实验，结果显示消融前后门静脉通畅度由0%恢复至100%，门静脉压力由23.2cm H2O降至14.3cm H2O。射频消融通过电极头部发出中高频的射频波，激发组织细胞进行等离子震荡，离子相互撞击产生热量，从而快速杀死肿瘤细胞，同时凝固肿瘤组织周围血管，阻断肿瘤血供及癌细胞血行转移。因RFA较PEI对有癌细胞损毁效率高，无乙醇外溢风险等较高的安全性，常较为采用，RFA局部疗效优于PEI［17］。Zheng等［18］研究134 例射频消融联合TACE治疗PVTT的患者，结果显示平均中位生存期长达29.5 个月，1、3 及5年生存率分别为63%、40% 和23%。国内有学者［19］提出射频消融治疗对肝功能损害较轻，扩大肝癌的可治疗范围，对于一些肝功能储备差、不能耐受手术或手术切除有困难的患者积极有利。对于Ⅰ型门静脉癌栓患者射频消融更可作为手术治疗的一种延伸。

5 肝动脉栓塞化疗

肝动脉栓塞化疗（TACE）可通过阻断肿瘤供血动脉及局部高浓度化疗，以达到使肿瘤组织坏死或延缓其进展。早期有学者认为原发性肝癌合并门静脉癌栓患者应禁行TACE治疗，因门静脉主干或Ⅰ级分支存在癌栓，如行TACE治疗，易引起肝脏缺血缺氧，增大肝功能急性衰竭的风险［20］。但近年来的相关的病例对照研究及相关数据分析表明TACE治疗PVTT患者也是可行的且有较好的术后生存率［21］。Georigiades等［22］对TACE治疗肝癌合并PVTT的效果进行评估，中位生存期达9.5个月，且术后并未发现与TACE治疗相关的急性肝衰竭，提出PVTT患者对TACE可耐受。Luo J等［23］曾进行TACE与单纯保守治疗进行前瞻性研究，结果表明TACE组1年生存率为30.8%远大于单纯保守治疗的3.8%。根据Niu 等［24］研究显示TACE 治疗的PVTT 患者的总生存期为8.67 个月远高于保守治疗组1.4个月，其中TACE 组PVTT分型为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型肝癌患者的中位生存时间分别为19.0、11.0、7.1个月。TACE可适用于≥Ⅱ级门静脉分支癌栓（即Ⅰ型癌栓），对Ⅱ、Ⅲ型癌栓如患者肝功能情况良好TACE可作为一种考虑的治疗方案，对IV型患者因TACE会增加门静脉压力导致疾病迅速进展而慎用，应考虑选用支架植入等其他治疗手段［25］。

6 支架植入治疗

经皮经肝门静脉内支架植入术（PTPVS）作为一种辅助手段可以快速降低门静脉压力，改善肝功能，减少不良预后的发生，并为进一步行TACE、125I植入等治疗提供保障。张磊等［26］通过对比研究62例PTPVS联合TACE治疗与单独TACE治疗的肝癌合并PVTT患者，结果提示PTPVS联合TACE治疗组较单独TACE治疗组中位生存期延长2个月。Yu等［27］将接受276例主门静脉癌栓患者接受门静脉支架植入联合TACE及125I局部放疗PVTT患者分为放疗组182例，未放疗组94例，结果显示放疗组支架通畅时间（9.2±1.1）个月，远大于未放疗组，中位生存时间亦高于对照组（P＜0.001）。支架植入联合TACE及局部放疗序贯治疗对PVTT患者是安全有效的。

7 分子靶向治疗及化疗

分子靶向治疗药物如索拉非尼等药物正在不断地发展，其中索拉非尼是第一个用于肝细胞癌临床治疗的分子靶向药物，可抑制肿瘤细胞增殖、阻断肿瘤血管生成。陈俊伟等［28］回顾性分析32例TACE联合索拉非尼治疗原发性肝癌合并不同分型门静脉癌栓的临床研究结果显示，门静脉≥Ⅰ级分支癌栓患者中位生存时间分别为9、14个月，高于门静脉主干组3个月（P＜0.05）。特别对于I0型的镜下癌栓，由于手术切除治疗，局部消融治疗等均是针对肉眼癌栓，常忽略镜下癌栓的治疗，而镜下癌栓是引起肿瘤进展和术后复发的重要原因。通过应用索拉非尼可以有效抑制肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管生成，明显降低术后复发风险。而化疗作为一种对无手术指征患者系统性治疗或晚期癌症患者姑息治疗的常用方案，广泛应用于各项临床治疗和临床研究。5-氟尿嘧啶和阿霉素作为对肝癌单药化疗的药物，效果不理想，且副作用较大。灌注化疗通过埋置肝动脉或门静脉化疗泵，对肿瘤或癌栓行局部化疗药物灌注或栓塞以取得较好的化疗效果受到关注。有学者提出双途径化疗可提高患者无瘤生存率和累计生存率［29］。

8 多学科治疗及联合治疗

单一的手术治疗由于手术技术的限制及术前评估不足术中切除难度大或术中造成癌栓脱落转移等情况，常造成癌栓残留或肿瘤细胞转移导致术后肿瘤短期内复发。因此通过联合门静脉及肝动脉化疗等辅助治疗措施，可提升手术治疗疗效，降低肿瘤复发率。有资料［30］显示术后行门静脉及肝动脉双插管灌注化疗中位生存期高于单纯手术组（P＜0.05）。唐振宇等［31］研究分析手术切除联合TACE治疗1、2、3年生存率分别58.6%、31.3%、15.2%，较单纯手术或化疗组有明显优势。文献显示对于累及门静脉主干患者（Ⅲ级）联合治疗方案如TACE联合放疗、TACE联合索拉菲尼术后效果均好于单纯治疗［32］。陈敏山教授曾对肝癌多学科治疗体系（MDT）建立提出过多学科会诊制度和集多学科为一体的两种模式，但无论在在哪种模式下均要对肝癌合并PVTT患者进行有效地评估，对适合的患者在适当的时机选择适合的治疗方案，这样才符合精准肝胆外科的要求，在最大程度上使患者受益，避免过度治疗。

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310053 浙江中医药大学（沈雁南）310014 浙江省人民医院（胡智明 吴伟顶 张宇华王知非 张军港）

*通信作者