左炔诺孕酮宫内缓释系统与乳腺癌

赵瑾 刘杰

左炔诺孕酮宫内缓释系统与乳腺癌

赵瑾 刘杰

乳腺癌是常见女性恶性肿瘤之一，近年来随着生活方式转变和工业化进程的发展，其发病率呈现逐年上升的趋势，目前在我国部分大城市中已占据女性恶性肿瘤发病率的首位，是我国女性因恶性肿瘤死亡的第二大原因。目前乳腺癌综合治疗包括手术、放化疗及内分泌治疗和生物靶向治疗等。其中内分泌治疗是降低术后早期复发和转移的重要治疗措施。口服三苯氧胺（tamoxifen，TAM）是乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物，已证实TAM能显著降低雌孕激素受体阳性的乳腺癌患者术后复发率及提高总体生存率，通常治疗周期为5年。TAM具有拮抗雌激素及雌激素样双重作用，长期服用TAM可增加子宫内膜病变的发生。已证实左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）在激素替代治疗中起到保护子宫内膜作用。但对于口服TAM的乳腺癌患者，LNG-IUS是否具有子宫内膜保护作用、是否增加乳腺癌复发风险尚不明确。本文就LNG-IUS对于TAM治疗的乳腺癌患者的有效性及安全性研究现状作一综述。

1 TAM在乳腺癌中的应用

TAM又称他莫西芬，是三苯乙稀化合物，属非类固醇药物，是第一代选择性雌激素受体调节剂。TAM在不同靶器官药物作用机理不同，作用于乳腺表现为拮抗雌激素作用，但对于脂代谢、女性生殖道腺体上皮包括宫颈及子宫内膜组织却表现为类雌激素样作用，对阴道黏膜兼具两种作用[1]。临床研究表明其可使乳腺癌年复发率和病死率分别降低50%及30%左右，并有效改善术后长期生存率[2]，但长期服用TAM可能明显增加脂代谢的异常和子宫内膜病变的发生率，据报道子宫内膜增生、子宫内膜息肉、子宫内膜癌的发生率分别为5%～35%，4.7%～16%，0.8%～5%，然而仅2%内膜病变和＜5%的内膜癌诊断时有临床症状[3]。美国妇产科委员会（America College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）认为乳腺癌妇女服用TAM前应被告知子宫内膜息肉、子宫内膜增生及子宫内膜癌、子宫肉瘤风险[4]。因此，临床上对接受TAM治疗的乳腺癌患者应定期进行子宫内膜监测及评估。评估手段包括B超、内膜活检或诊断性宫腔镜检查。虽然B超测定子宫内膜厚度为非侵入性检查，但子宫内膜小息肉和早期子宫内膜癌还是有漏诊风险。如果必要，需行诊断性刮宫术或宫腔镜检查排除子宫内膜癌。但反复的诊断性刮宫或宫腔镜检查不仅存在手术风险，而且对患者造成巨大的心理压力。口服孕激素可以拮抗TAM引起的子宫内膜病变，但口服孕激素的副反应较多，如嗜睡乏力、情绪改变，肝功能异常、阴道不规则出血、血液高凝状态引起血栓栓塞等，患者的临床治疗依从性差。而且高剂量的血循环孕酮可能减弱TAM的作用，导致乳腺癌复发的风险增加。由此可见，如果仅局部作用而对体循环影响甚微，则会达到理想的效果。

2 LNG-IUS的作用机制及其对子宫内膜的影响

2.1 LNG-IUS 的作用机制 LNG-IUS是目前公认的优良宫内避孕系统，其主体为小型T型塑料支架，纵臂为含总量52mg左炔诺孕酮（LNG）的储蓄库，可24h稳定释放LNG 20μg/d至宫腔，持续释放5年。

2.2 LNG-IUS对子宫内膜的影响 LNG-IUS使用者血液中LNG含量低微，仅100～200pg/ml，从而明显降低了血循环中孕酮的不良反应，而子宫内膜局部浓度比血液中浓度高1000倍，内膜局部高浓度的LNG下调了子宫内膜的雌、孕激素受体，使子宫内膜对血循环中的雌二醇失去敏感性，诱导子宫内膜腺体萎缩、间质发生蜕膜样变，动脉管壁增厚，螺旋小动脉抑制及毛细血管血栓形成；同时调节子宫内膜对雌激素受体的表达，使其对雌激素不敏感而间接抑制内膜增殖[5]。LNG 还可促进在位内膜细胞的凋亡，在诱导内膜形态萎缩的同时，使内膜的功能亦处于低落状态[6]，从而减少子宫内膜增生病变的风险。在使用LNG-IUS的雌激素替代治疗的人群中，用药6～12个月时子宫内膜无增生改变[7]，在之后的1～5年，子宫内膜呈萎缩性改变[8]。这些均证实LNG-IUS能有效对抗雌激素对子宫内膜的作用并保护内膜避免向子宫内膜息肉和子宫内膜增生发展[7-8]。

3 LNG-IUS对TAM相关性子宫内膜病变的影响

近几年国内外的随机对照试验[9-13]均显示：LNG-IUS能有效预防乳腺癌术后TAM 治疗所引起的子宫内膜良性病变，如子宫内膜增生、子宫内膜息肉等，但能否有效预防服用TAM 所引起的子宫内膜癌未获得充分的研究支持。Kesim等[9]对142例服用TAM＞1年的绝经后乳腺癌患者进行前瞻性的随机对照研究，其中70例除服用TAM 5mg/d外同时放置LNG-IUS，72例仅服用TAM作为对照，观察36个月后发现放置LNG-IUS组较对照组更少发生子宫内膜息肉（5.7%VS 19.0%），无子宫内膜增生。Gardner等[10]也对122例绝经后乳腺癌患者TAM治疗＞1年并定期随访，随机分为两组，一组进行子宫内膜监测（64例），另一组放置LNG-IUS（58例），并在放置前后监测子宫内膜。研究发现所有放置LNGIUS的患者宫腔镜评估均显示蜕膜样反应，和对照组比较，LNG-IUS组的妇女无新生息肉，13%的妇女子宫肌瘤减少。因此认为LNG-IUS对TAM引起的子宫内膜的效应有保护作用。Alice等[11]对一所香港大学医学院住院的129例接受术后TAM治疗的乳腺癌患者进行了随机对照研究，治疗组使用TAM前放置LNG-IUS，对照组未放置，其中94例妇女完成了5年的随访观察。子宫黏膜下肌瘤和内膜增生的发生率在两组间无明显不同，LNG-IUS组子宫内膜息肉的发生率明显减少（1.8% VS 3.4%）。因此认为预防性使用LNG-IUS可减少使用TAM的乳腺癌患者的子宫内膜息肉的再发，但结论未明确在预防子宫内膜增生、子宫内膜癌发生的作用。傅韵等[12]对30例术后服用TAM满1年的绝经前乳癌患者在放置LNG-IUS前后的子宫内膜组织进行分子生物学水平的研究，发现随着放置LNG-IUS时间的推移，抑癌因子PTEN表达增强，原癌基因K-ras和细胞增殖因子Ki-67表达降低。因此，从分子水平层面解释LNG-IUS降低子宫内膜病变的机制。郑庆红等[13]随诊103例围绝经期及绝经后服用TAM妇女随机分成2组，其中55例在服用TAM前放置LNG-IUS 48例作为对照组。结果发现放置LNG-IUS组发生子宫内膜息肉风险明显低于对照组（1.8%VS15.5%），而发生子宫黏膜下肌瘤风险两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。因此认为LNG-IUS能降低乳腺癌患者服用TAM所致子宫内膜息肉的发生。

4 LNG-IUS与乳腺癌复发的相关性研究

目前已研究证实LNG-IUS 在普通人群中的使用是安全的，但其在乳腺癌患者中使用的安全性存在争议。Bakeman等[14]在芬兰的360例妇女中调查发现使用LNG-IUS并不增加乳腺癌的发病率，受试人群与普通人群相比，乳腺癌的发病风险无明显差异。Trinh等[15]研究认为乳腺癌患者曾使用LNG-IUS不增加乳腺癌复发的风险（21.5%VS16.6%），但若在诊断为乳腺癌的前后均使用LNG-IUS者与诊断为乳腺癌后放置LNG-IUS者相比，前组乳腺癌复发的风险略有增高（47.4%VS29.3%）。有作者[16]对该项研究中人群的选择和分组提出质疑，认为需考虑LNG-IUS使用者诊断为乳腺癌时或置入LNG时乳腺癌自身的复发风险，建议对放置LNGIUS后，体循环中微量的孕激素是否会对乳腺癌的自然病程或对乳腺癌的辅助抗雌激素治疗的临床疗效有影响作深入的前瞻性研究。另有研究[17]将129例乳腺癌患者随机分为LNG-IUS 组及非LNG-IUS 组，观察5年后发现两组之间的乳腺癌复发率无明显差异，但随后指出此结果由于研究样本小，需进一步深入扩大样本以论证。最新芬兰学者[18]在对93843例因月经过多放置LNG-IUS的妇女长达1032767生命年的随访中发现，其中2015例发生新发乳腺癌，与普通人群相比，放置LNG-IUS组的侵袭性乳腺小叶癌及导管癌的发生率高于对照组，且放置过＞2次LNG-IUS者有更高的标准化概率风险，差异有统计学意义（P＜0.05），而对少见类型乳腺癌，因例数较少，未能得出统计学差异，但该研究最后也指出，因研究人群存在月经过多，所以此人群本身可能存在发生乳腺癌的内在性危险因素，如无排卵等，故尚需更进一步的研究。另外有两篇流行病学调查提及LNG-IUS与乳腺癌发生风险之间的相关性。其中一篇为病例对照研究，认为与带铜宫内节育器相比，LNG-INS的使用与＜50岁妇女发生乳腺癌的风险无关联[19]，这个结论与Bakeman[14]的大型人群随访研究的结论一致。另一篇Lyytinen HK等[20]为了评估绝经后激素替代治疗与乳腺癌风险之间的关系，收集芬兰1995～2007年间的新发乳腺癌患者9956例进行了病例对照研究，结果显示：单纯口服孕激素组（较高的全身剂量）并不增加乳腺癌的风险，LNG-IUS联合口服雌激素组和单纯使用LNG-IUS组，乳腺癌的风险均增加，但也有人认为该研究存在人群选择偏倚。

5 小结及展望

综合文献结果表明，LNG-IUS对预防和治疗TAM内分泌治疗相关的子宫内膜的良性病变有一定的作用，但能否预防TAM相关的子宫内膜癌，体内长期微量的孕激素是否会影响TAM的内分泌治疗效果，乳腺癌复发的风险是否增加尚无结论性的研究结果。

由于我国妇女乳腺癌的发病年龄比西方国家年轻，绝经前乳腺癌患者所占比例高。TAM作为绝经前雌激素受体阳性的乳腺癌患者的首选药物，一般使用期限为5年，而LNG-IUS作为宫内节育器的一种，有效期也为5年。如果有实验研究证明LNG-IUS能有效预防TAM相关的子宫内膜癌，并且不影响TAM的治疗效果、不增加乳腺癌复发风险，则二者联合使用，不仅能起避孕作用，增加患者的依从性，同时能减轻TAM副作用带来的生理心理困扰。因此，乳腺肿瘤外科及妇产科工作人员需加强合作，进行更进一步的随机对照研究，以期对乳腺癌患者长期使用LNG-IUS的有效性及安全性进行综合分析和评价研究。

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