腹腔热灌注化疗在进展期胃癌中的应用进展

谭岁赛, 黄秋林

综述与讲座

腹腔热灌注化疗在进展期胃癌中的应用进展

谭岁赛, 黄秋林

胃癌是世界上最常见的五大癌症之一，死亡率排第三位。根治性切除术虽是目前唯一可治愈胃癌的方法,但进展期胃癌术后5年生存率仅为23%。研究表明,多数患者死于术后复发和转移，主要原因是术前腹腔内微小转移灶或游离癌细胞导致的腹腔种植转移。近年来,国内外学者针对如何改善胃癌患者预后做了大量研究，进展期胃癌需要多学科的综合性治疗。腹腔热灌注化疗是将热疗、腹腔化疗及腹腔灌洗三者有机结合的一种新技术，在预防与治疗多种腹腔恶性肿瘤及腹膜种植转移、恶性腹水方面具有独特的疗效。作者对近年来腹腔热灌注化疗在进展期胃癌中的应用情况进行了综述。

胃肿瘤； 治疗应用; 化学疗法； 局部灌注; 透热疗法; 腹腔化疗

胃癌是世界上最常见的五大癌症之一，死亡率排第三位[1]。中国是胃癌高发国，其发病率和死亡率均排第三[2]。中国早期胃癌的检出率仅为5%～10%，多数患者确诊时已是进展期[3-4]。根治性切除术虽是目前唯一可能治愈胃癌的方法,但进展期胃癌术后5年生存率仅为23%[5]。研究表明,多数患者因术前腹腔内微小转移灶或游离癌细胞(peritoneal free cancer cell，PFCC)导致的腹腔种植转移死于术后复发和转移[5-6],胃癌腹膜种植转移是恶性腹水形成的主要原因[7]。研究证实,进展期胃癌需要多学科的综合性治疗。腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy，HIPEC)是将热疗、腹腔化疗及腹腔灌洗三者有机结合的一种技术。1977年Dr.Charles等设计并创造第一台腹腔灌注系统，1979年Sparaatt等率先将腹腔热灌注应用于临床。经过多年的研究与发展，已证实HIPEC在预防与治疗多种腹腔恶性肿瘤及其腹膜种植转移、恶性腹水方面具有独特的疗效[8-10]。现对近年来HIPEC在进展期胃癌(advanced gastric cancer，AGC)中的应用进展作一概述。

1 HIPEC的作用机制

胃癌术后复发占30%～50%[7,11-12]。D2根治术后，腹膜是第一或唯一的肿瘤局部复发部位，占12%～40%[12]。主要原因为，原发肿瘤癌细胞的自然脱落、手术创伤所致外伤性播散[13]。因此，清除或杀灭腹腔癌细胞、微小转移灶是改善术后疗效、提高生存率的关键。HIPEC可以将小的或非血管化的肿瘤组织和游离癌细胞与高浓度的化疗药物直接接触，同时降低静脉化疗药物的高浓度和毒性。

HIPEC主要机制:①稀释患者腹腔残留癌细胞，机械性的冲刷作用将癌细胞带出腹腔，降低腹腔表面的种植概率[14]。②热效应使癌细胞膜蛋白变性，破坏癌细胞染色体、释放溶酶菌，直接破坏肿瘤细胞，甚至致癌细胞死亡[15]。③热效应与化疗药物有协同作用，在43 ℃时,可显著增强肿瘤细胞膜的通透性，利于化疗药物渗入细胞，提高化疗敏感性[16]；化疗药物经门静脉吸收可杀灭入肝的癌栓或癌细胞[8]。④热疗可促使肿瘤细胞合成热休克蛋白，刺激机体的免疫系统，产生特异性免疫反应[17]。

2 HIPEC药物的选择

HIPEC在药物选择方面，不仅要考虑原发病，还应顾及药物本身的特性，应选择穿透力较强、腹膜吸收率较低、腹膜刺激性小的药物，亦可根据个体差异来选择对患者高敏感的化疗药物。目前丝裂霉素、铂类(如顺铂、奥沙利铂)、依托泊苷、多柔比星、紫杉醇和表柔比星等已用于HIPEC。早在2008年的胃癌专家共识[18]中首推丝裂霉素，其次是铂类(如顺铂、奥沙利铂)、5-氟尿嘧啶、多柔比星[19]。 实施HIPEC时，既可单一给药，也可联合给药。目前用药剂量原则上以静脉用量为标准。与全身静脉化疗药物同用时，可考虑减少剂量，降低全身及局部毒副作用。此外,使用过程中根据特殊的药性，铂类化疗药物需进行水化，紫杉醇类药物需抗过敏等；对腹膜通透性不高的药物可适当加量，增加局部药物浓度，提高肿瘤细胞减灭效果。

3 HIPEC应用时机的选择

3.1 术前HIPEC AGC侵犯浆膜层时癌细胞易脱落至腹腔，形成转移性腹膜癌(peritoneal cancer, PC)。对于腹腔细胞学检查阳性或有腹膜转移结节者，术后复发概率高或难以根治。Randle等[20]发现，使用评分系统对腹水进行评分，腹水中每增加一个评分点，将增加33%不完全切除率，故可考虑行术前HIPEC。Sun等[21]指出，使用HIPEC在延长生存期上具有较大优势。

至于术前HIPEC放置灌注管，目前多采用腹腔镜辅助或B超引导。Ferron等[22]研究表明：腹腔镜辅助置管有利于腹腔内灌注液分布均匀，减少手术并发症，但操作较为复杂，费用稍高。B超引导置管具有创伤小，操作时间短，费用低廉，且可重复进行的优点[23-24]，但不适用腹腔内有粘连的患者。

3.2 术中HIPEC Yu等[25]研究发现，一组接受D2根治术的胃癌患者术前只有24%腹腔灌洗细胞学阳性，而术后立即行腹腔灌洗可达到58%阳性，表明手术促进肿瘤细胞向腹腔播散。癌细胞来源于转移淋巴结，淋巴管癌栓在淋巴结清扫术中破裂、切除或分离，和肿瘤侵入静脉丛时静脉出血等[13,26]。一旦癌细胞进入腹腔，通过重力、肠蠕动和膈肌收缩产生负压扩散到各个区域。因此，行术中HIPEC非常必要。术中HIPEC可及时杀灭脱落癌细胞,控制微病灶且操作方便,无需另外穿刺置管,不易损伤肠管,可以充分灌注到所有间隙，但延长了手术和麻醉时间,增加并发症风险，保温效果欠佳。张成刚等[27]对75例T3、T4期胃肠道肿瘤患者行术中腹腔热灌注化疗(奥沙利铂+5-Fu)，结果显示对循环生理(心率、平均动脉压)和肾功能有一定影响，但均在可控范围内。

3.3 术后HIPEC 胃癌切除后，残留癌细胞增殖动力学发生变化，癌细胞进入增殖期，3 d后增殖速度减缓，1周后恢复到术前水平。因此，胃癌术后HIPEC要尽早开始，尽量1周内完成[28]。常在关腹前完成放置灌注管，分别于左、右上腹部或下腹部留置引流管，2根或4根，以便化疗药物在腹腔内充分灌洗，但长期带管可增加腹腔感染率。

4 HIPEC的适应证与禁忌证

适应证：①胃癌原发灶能行根治性切除或明显减瘤手术，且无远处广泛转移者；②腹膜有散在的胃癌转移灶或PFCC检测为阳性者；③主要器官功能正常，无化疗禁忌证。禁忌证：①因手术、腹腔炎性病变或其他原因使腹腔内粘连严重，甚至出现肠梗阻者； ②预计不能耐受腹腔热灌注治疗者(如年龄>70岁，严重营养不良、严重高血压、心脏病等，经积极治疗病情继续恶化)；③巨大肿物占据使腹腔容量<1 000 ml者；④伴腹腔外转移者；⑤严重凝血障碍者。

5 HIPEC的并发症

①化疗药物相关性并发症：全身性反应，如骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾毒性等；局部反应，如化学性腹膜炎、吻合口炎、粘连性肠梗阻及腹痛腹胀[29]。②腹腔穿刺及置管相关性并发症：包括灌注管孔或腹腔内出血、感染、腹部脏器穿孔、导管梗阻等，但相对少见。 出现以上并发症时，需积极对症处理，必要时暂停HIPEC，甚至行手术治疗。

6 结语

近年来， HIPEC已作为多病种的辅助治疗得以广泛应用，使用的化疗药物亦越来越丰富。研究证实，不管是术前、术中还是术后，HIPEC在提高生存率、降低术后复发率及手术并发症等方面均具有一定的优势[19，30-31]。但目前世界范围内尚未形成统一标准的HIPEC操作规范、灌注药物选择等，还需进一步研究以提高其在进展期胃癌中的应用价值。

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