江苏地区分化型甲状腺癌诊疗现状及对策

张园， 姚瑶

甲状腺专题·专家论坛

江苏地区分化型甲状腺癌诊疗现状及对策

张园， 姚瑶

近十年来世界各地甲状腺癌的发病率急剧增加，尤其在女性患者中已成为增幅最大的恶性肿瘤之一。一方面，甲状腺癌发病率的增高可能与新的诊断技术如超声、CT、MRI扫描以及分子标志物的应用有关，另一方面，也可能与恶劣的环境因素相关。分化型甲状腺癌是甲状腺恶性肿瘤中最常见的类型，约占全部甲状腺癌的80%以上。随着各个指南的相继发布，分化型甲状腺癌的诊治过程不断规范，诊疗水平不断提升，但各地区之间、不同专业之间仍存在诊治理念及诊疗水平的差异。作者依据各相关指南，结合江苏地区甲状腺癌诊疗现状，指出问题并提供解决方案，以期规范甲状腺癌诊疗行为，提高甲状腺癌规范化、个体化诊疗的整体水平。

分化型甲状腺癌； 诊疗流程； 规范化； 个体化

甲状腺癌占全身恶性肿瘤的 1.00%～4.42%，如今已成为头颈部肿瘤的首位。近十年来世界各地甲状腺癌的发病率急剧增加，尤其在女性，其发病率上升达2.4倍以上[1-5]。Chen等[6]报道了中国人群甲状腺癌发病率年度变化百分比从2000—2003年的4.9%上升至2003—2011年的20.1%。甲状腺癌发病率的增高可能与新的诊断技术如超声、CT、MRI扫描以及分子标志物的应用有关[7-10]，也可能与恶劣的环境因素相关[11-12]。其中分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)占80%以上，其分化程度高、恶性程度低，10年生存率可达90%[13]。随着各个指南的相继发布，分化型甲状腺癌的诊治过程不断规范，诊疗水平不断提升，但各地区间、不同专业间仍存在诊治理念及诊疗水平的差异。本文依据各相关指南，结合江苏地区甲状腺癌诊疗现状，指出问题并提供解决方案，以期规范甲状腺癌诊疗行为，提高甲状腺癌规范化、个体化诊疗的整体水平。

1 存在问题

1.1 甲状腺良性结节过度手术 甲状腺结节是常见的临床问题。随着社会健康理念的改变，体检发现甲状腺结节的比率越来越高。高分辨率超声(US)能够检测到在随机选择人群中甲状腺结节占19%～68%，其中以女性和老年人比率较高[14]。这些结节中只有7%～15%为甲状腺癌，它的发生取决于患者的年龄、性别、辐射暴露史及家族史等因素[15-16]。2012中国指南建议对触诊怀疑或是在X线、CT、MRI、PET检查中提示的“甲状腺结节”，应行颈部高分辨率超声检查[17]。高分辨率超声检查是评估甲状腺结节的首选方法。2015年美国甲状腺学会(American Thyroid Association，ATA)《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》(简称2015ATA指南)建议，对B超检查的结果应进行分类，对怀疑恶性或不能确定的结节需进行细针穿刺活检(fine-needle aspiration，FNA)。如考虑为良性结节，尤其对于<4 cm、无压迫症状、不影响美观的甲状腺良性结节，指南建议随访而不需要手术治疗。

目前，临床有存在对B超诊断考虑良性甲状腺结节，无论其大小均进行手术治疗的问题。手术采用局部切除(剜除)、部分切除、大部切除、次全切除、腺叶切除等多种方式。大量良性结节的过度治疗，既给患者带来不必要的痛苦，增加手术风险和经济负担，又浪费了医疗资源。因此，提高甲状腺外科医师对指南的熟悉度和执行规范的依从性及主动性至关重要。

1.2 甲状腺结节FNA穿刺率低，各医院诊断水平差异大 2015ATA指南规定对于>1 cm的可疑甲状腺结节需进行FNA诊断，结果评估采用Bethesda分类系统：Ⅰ类：细胞学无法诊断或不满意(nondiagnostic or unsatisfactory)；Ⅱ类：良性(Benign)；Ⅲ类：不确定意义的非典型性或不确定意义的滤泡病变(atypia of undetermined significance or follicular lesion of undetermined significance，AUS/FLUS)；Ⅳ类：滤泡性肿瘤或可疑为滤泡性肿瘤(follicular neoplasm or suspicious for a follicular neoplasm，FN/SFN)；Ⅴ类：可疑恶性(suspicious for malignancy，SUSP)；Ⅵ类：恶性(malignant)[18-20]。

目前江苏的现状是FNA率较低，三甲医院开展的比率不足50%，基层医院的比率少于10 %。B超引导下FNA除了几家三甲医院诊断符合率较高外，此项技术总体开展较少，诊断水平发展不均衡，结果可信度低。临床上通常采用诊断性手术，导致二次手术率增高，并发症增加。因此有必要加强超声及细胞学诊断医师的专业技术培训，提高FNA技术的普及率和术前诊断的准确率。

1.3 甲状腺微小癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)的争议 甲状腺癌发病率增高，其中甲状腺微小癌的发病率上升尤为明显，其主要与高分辨率超声检查和FNA的应用普及相关[21]。2015ATA指南将怀疑为恶性拟行FNA的甲状腺结节大小由>5 mm变成>10 mm。我国2016版甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识建议直径≥5 mm的PTMC可行FNA检查，一次穿刺活检未能明确诊断的Bethesda Ⅰ类及Ⅲ、Ⅳ类患者必要时可于3个月后重复穿刺活检。

基因检测技术的开展可能提高甲状腺癌诊断的准确率，但目前国内尚无统一的分子标志物检测手段和流程，缺乏规范化标准的检测机构。临床上常用的指标是BRAFV600E突变，但是单一的分子标志物鉴别甲状腺结节的良恶性特异度和敏感度均较低，缺乏诊断价值[22-23]。

对于PTMC治疗的争议在于手术还是观察。2016版专家共识认为PTMC是否需要手术治疗应该综合危险评估、超声二维成像特征、肿瘤的组织学特性(浸润性、多灶性、淋巴结转移等)，并适当考虑患者的愿意及依从性等方面而决定。目前大部分医院对于PTMC患者仍建议手术治疗为主，较少告知患者随访观察的利弊，结果可能造成过度手术。

1.4 甲状腺癌手术范围的不准确 2015ATA指南要求甲状腺癌腺体的手术至少是单侧腺叶切除，并且不提倡行预防性中央区淋巴清扫。2012中国指南要求分化型甲状腺癌的甲状腺切除方式有两种，单侧腺叶加峡部或全/近全甲状腺切除。对于颈部淋巴结应常规行预防性中央区淋巴清扫(单侧/双侧)和治疗性侧颈区淋巴清扫。甲状腺癌手术往往集中在头颈外科、普外科，少部分在耳鼻咽喉科。大部分外科医生仍然在做部分切除或一侧腺叶加对侧次全切除术。这类不规范的手术方式常常导致治疗不足或过度治疗。

甲状腺手术范围的准确依赖于术前影像学评估的准确可靠，2015ATA指南建议对原发灶外侵、伴发诸如进行性吞咽困难、呼吸困难、咯血、声嘶和颈部大肿块等临床症状时应行颈部增强CT或MR检查[24]。所有接受甲状腺手术的患者均应行术前电子喉镜检查评估语音和喉返神经功能[25-26]。目前，江苏地区仍有术前电子喉镜及颈部增强CT检查普及率低的现象，由于缺乏读片经验，颈部转移的淋巴结没能及时发现或术前外侵评估不足导致手术残留率增加，近远期的二次手术率增加，不仅增加了喉返神经和甲状旁腺的损伤，也增加了外侵器官的丧失，严重影响患者的生活质量。另一种情况则是无论有无临床或影像学证据，均常规清扫侧颈Ⅲ、Ⅳ区，造成过度治疗。因此要求甲状腺外科医师增加肿瘤整体观念，拓宽知识面，要具备部分头颈外科、耳鼻咽喉科甚至影像科、胸外科的理论和实践知识，重视多学科间的协作，综合规范地处理甲状腺癌。

1.5 甲状腺切除手术技术水平参差不齐 作为甲状腺外科医师，首先，必须具备扎实的外科基本功和肿瘤外科操作的基本“无瘤原则”。而临床上往往由于原则掌握不佳导致开放或腔镜甲状腺手术后医源性种植播散的癌结节并不罕见，肿瘤治疗效果则更无从谈起。其次，必须具备规范的甲状腺专科手术技术。近年来在各项指南相继发布后，甲状腺手术的标准化操作越来越受到外科医师的重视，但仍有部分医师没有及时更新知识和应用新技术，为了避免喉返神经、甲状旁腺损伤的并发症，初始治疗甲状腺的切除和颈淋巴清扫范围不足，进而因为二次或多次的手术导致患者的术后并发症增多，致残率和致畸率增高。2013年《甲状腺及甲状旁腺手术中神经电生理监测临床指南(中国版)》、2015年《甲状腺手术中甲状旁腺保护专家共识》发布，为甲状腺外科医师提供了有力的理论依据和操作指南。术中神经检测仪和纳米碳的应用，降低了喉返神经和甲状旁腺损伤所致的永久性声嘶和低钙。如何规范和统一各医院标准化的甲状腺手术方式，缩小各地区和专业间的差距，形式有多种多样，如开展国家级、省级、市级等多层次理论学习班，开展技术培训及观摩手术，推广指南及新技术的应用，加强基层医院与上级医院的沟通交流，重视分级诊疗等。

1.6 随访过程不规范、缺乏随访概念和常识 尽管甲状腺癌预后良好，但最新数据显示在美国，1974—2013年间甲状腺癌总发病率平均年增长率为3.6%，1994—2013年间甲状腺癌总死亡率平均年增长率为1.1%，对于晚期的甲状腺乳头状癌，这两个数据分别为2.4%和2.9%[27]。因此手术规范、随访到位才能降低复发、减少死亡。

甲状腺癌患者术后需口服优甲乐，终身随访是一个重要而漫长的过程。随访过程中易出现的首要问题是促甲状腺激素(TSH)抑制治疗范围把握不准确。2012国内指南及2015ATA指南均推荐基于肿瘤复发危险度和TSH抑制治疗的副作用风险的双风险评估模式，制定个体化治疗目标。指南建议：高危患者，初始治疗期TSH <0.1 mU/L；中危患者，初始治疗期TSH 0.1～0.5 mU/L；低危患者，初始治疗期TSH 0.5～2.0 mU/L。在后期的随访过程，TSH抑制程度应根据患者疗效动态变化。而临床常见的是初次手术治疗后的患者1年内优甲乐口服药量不足，TSH抑制不到位，以及始终将TSH抑制在同一水平，更有甚者没有指导患者服药进行抑制治疗，导致肿瘤复发或转移。

另外存在：对于高龄、骨质疏松、心脏病患者的LT4的用药副作用关注较少；在随访中只注意B超检查，增强CT或MR检查应用较少；在甲状腺功能检查尤其是对甲状腺全切术后的患者常常忽略了甲状腺球蛋白(Tg)和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)的监测等。

2015ATA指南建议在B超评估不充分、出现可能侵犯临近器官的复发灶、高Tg而颈部B超阴性、Tg(一般>10 ng/ml)或TgAb进行性升高时可以考虑行颈和(或)胸部增强CT检查，在Tg(一般>10 ng/ml)进行性升高而颈部及胸部影像学提示阴性时可以考虑行颅脑MRI、骨骼MR和(或)腹部CT或MRI检查。这是2015ATA指南建议对患者进行的实时动态风险评估，即在初始治疗后的长期随访中，应根据患者对初始治疗的疗效反应，综合权衡每位患者随访和治疗策略的利弊，以决定患者随访强度、体检项目、TSH抑制程度等。

1.7 甲状腺癌术后同位素治疗适应证把握不准确 同位素治疗在分化型甲状腺癌患者的术后治疗中具有重要的辅助作用。2014版《131I治疗分化型甲状腺癌指南》及2015ATA指南均对DTC术后患者行同位素治疗做出了详细的说明和规范。对于外科医师来说，对同位素治疗适应证的把握尤为重要。指南建议：根据复发风险分层系统，对甲状腺癌患者进行动态危险度评估；根据患者的临床病理特征，如年龄、性别、肿瘤大小、是否外侵、病理分型、淋巴结转移数量大小、血管侵犯程度等，预测患者的复发风险；对高危患者建议行同位素治疗，对中危患者行选择性同位素治疗，对低危患者不建议行同位素治疗。目前临床上常见对患者复发风险评估不够，同位素治疗过度；或手术医生过分依赖术后同位素治疗，导致术中切除肿瘤范围不够，残留较多。甲状腺腺叶残留超过5 g以上，将导致术后同位素治疗时要么副作用大要么需二次手术。

2 甲状腺癌诊疗流程

综上所述，甲状腺癌尽管是相对惰性的肿瘤，但它仍然存在发病率和死亡率增加的趋势，这就要求我们临床各级医师善于学习和掌握指南规范，及时更新知识，注重规范诊疗意识，从而纠正上述不规范的诊疗行为，提高甲状腺癌患者的生存率和生活质量。我们团队在各指南的基础上，对甲状腺癌诊疗总流程、DTC初始术后危险度分层、TSH替代抑制治疗流程、甲状腺结节超声及FNA诊断流程、131I治疗流程(见甲状腺癌诊疗流程一文)进行了细化处理，便于学习与掌握。相信随着医学基础和临床研究的不断进步，我们对甲状腺癌的生物学特征和自然病程理解的不断深入，对甲状腺癌患者的管理策略将会不断发展和完善。甲状腺癌的规范化诊疗也将是一个动态的、在现有理论和实践基础上进行的精准个体化诊疗。

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1674-4136(2017)04-0211-04

2017-07-14][本文编辑：李筱蕾]