甲状腺癌精准治疗概念下的加法与减法

高明， 魏松锋

甲状腺癌专题·述评

甲状腺癌精准治疗概念下的加法与减法

高明， 魏松锋

目的甲状腺癌近年来发病激增，已成为最常见恶性肿瘤之一。目前国内甲状腺癌整体规范化诊治水平已明显提升，在新的专业历史时期如何更好的把握诊治标准以及新进展，避免临床上诊断治疗不足及过度现象的发生仍需努力。作者通过对甲状腺癌诊断及治疗方面的内容进行加法与减法的精致评述，以期提高专业工作者对于甲状腺癌精准诊疗的全面认识。

甲状腺癌； 分化型甲状腺癌； 精准诊疗； 外科

当今，甲状腺癌尤其分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)发病呈快速增长趋势，根据2014年SEER数据库统计，全世界新发的甲状腺癌以平均每年5%的速度递增，已经跃居最常见恶性肿瘤行列。值得欣喜的是，伴随着诊治技术的不断发展、科研资金的持续投入、学术团体的发展壮大以及专业指南的逐渐完善，我国甲状腺癌的整体诊治水平近年来得以快速发展。

在精准医学持续发展的时代，要实现甲状腺癌精准治疗，就应结合现有DTC诊治原则，补其短板摈弃不足，即善做“加法”，又合理使用“减法”，达到继承和扬弃相统一，真正实施甲状腺癌尤其DTC的精准治疗。

1 甲状腺癌二级预防的加法与减法

近年来的流行病学资料显示，甲状腺癌是目前全身所有癌种中二级预防做的最好的恶性肿瘤之一。在许多国家及地区的癌症排名谱上，甲状腺癌的发病率位次在近十年不断的上升，而我国甲状腺癌已经跃居女性恶性肿瘤发病率的第3位。目前甲状腺癌患者呈“潮涌式增加”的全球态势，尤其各分期的DTC发病率均增高并使得收治人数不断上升。目前国内大多数体检中心增加了甲状腺肿瘤的筛查，通过早期筛查找出高危患者进行积极处理，实现甲状腺癌二级预防的真正价值，加法效益凸显。然而，在患病率不断增长的同时，甲状腺癌是否存在过度诊断的声音也不断增加。有观点认为精准的影像检查技术的广泛应用、穿刺活检技术的快速发展以及人群健康意识的不断提高等因素促进甲状腺癌检出率的上升，这种可能存在的过度检查会导致一定程度检出率的增高，并非真正意义的发病率增高。可以肯定的是随着专业知识的更新和临床研究的探索，有效体现甲状腺癌二级预防精准“减法”的时代必将到来。

2 甲状腺癌诊断中的加法与减法

2.1 检测方法和检查手段的联加

加法在甲状腺癌诊断过程中的重要作用体现在检测方法的更新和检查手段的叠加使用。与很多恶性肿瘤相同，甲状腺癌治疗前的准确诊断是能否实现精准治疗的重要前提。以往甲状腺癌的诊断主要依靠发射型计算机断层扫描仪(emission computed tomography，ECT)以及细针穿刺细胞学(fine needle aspiration biopsy，FNA)进行。近年来甲状腺癌诊断技术快速发展，高分辨率超声诊断技术在甲状腺癌诊断方面敏感性高、特异性强的特点使其成为甲状腺可疑结节定性、定量、定位诊断的首选检查方法。TI-RADS分级以及改良TI-RADS分级标准在国内已得到广泛使用，实现“超声介导的临床分期”之临床意义显著。FNA是诊断甲状腺癌尤其DTC的常用方法，基于国内现行指南及美国甲状腺协会(ATA)指南，对甲状腺结节的处理意见应以FNA检查结果为依据，很大程度上避免了诊断性的过度治疗或错治，而超声引导下细针穿刺(ultrasound guided fine needle aspiration，US-FNA)具有安全、经济、简便、快速和准确的特点，目前在临床上应用更为广泛。对于超声诊断困难的甲状腺结节，FNA检查辅助分子标志物检测，可使甲状腺癌诊断的准确率得到进一步的提高。在2015版ATA指南中，已将分子标志物检测列入常规推荐项目，BRAR、TP53和TERT也被列为甲状腺乳头状癌危险分级的评估指标。这些技术的发展将弥补FNA诊断的不足，指导术前风险分层，优化初始治疗方案。细针穿刺洗脱液甲状腺球蛋白的浓度测定(thyroglobulin assessment in needle washout after fine needle aspiration，FNA-Tg)是鉴别甲状腺癌患者术前或术后颈部淋巴结性质的一项新技术，通过对颈部可疑淋巴结穿刺进而检测洗脱液中甲状腺球蛋白浓度来判断淋巴结是否转移，文献显示FNA-Tg可以作为一个很好的诊断DTC颈部淋巴结转移的标志物，对临床疑难病例的诊断意义较大。因此加法在DTC诊断过程的作用举足轻重，是成为近年来甲状腺癌患病率及诊断准确率提升的重要手段和基础。

2.2 出新必将推陈

DTC诊断手段的更新过程中亦存在减法原则，如甲状腺结节的ECT检查，由于其诊断甲状腺结节的特异性、阳性预测值、阴性预测值和准确率均较低，对于鉴别良恶性结节的意义有限，目前已逐渐被超声等检诊技术所代替。CT、MR和PET-CT由于其良恶性诊断的敏感性和特异性都不高，只作为辅助评估肿瘤与周围组织关系或评估是否存在远处转移而不建议常规临床筛查。2015版ATA指南对于FNA指征有所更新，对于不符合适应证的患者不推荐常规行FNA，避免过度诊断。因此基于目前专业内普遍存在争议的过度诊断问题，对于患者不应单就“肿瘤发病”单方面去考虑，应综合考虑社会经济与患者心理负担因素，合理选择检诊的适应证及诊断技术，减少可能存在的过度诊断。

3 甲状腺癌治疗中的加法与减法

3.1 治疗中的加法

3.1.1 多学科协作诊疗(MDT) DTC的综合治疗应包括外科手术、内分泌抑制以及核素治疗“三驾马车”的序贯且规范性治疗，外科是主体，内分泌抑制治疗及核医学治疗均为重要的术后治疗手段，而以往三个学科存在联系较为松散的局面。随着肿瘤学科的不断发展，甲状腺专业人士对MDT的认识不断的深入与加强，各学科之间相互融合，协同发展。目前甲状腺癌的MDT是以外科为核心的综合治疗，强调外科与核医学、内分泌、靶向治疗“四轮驱动”的科学合理的统一。2012年，由中华医学会内分泌学分会、中华医学会普通外科学分会、中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会、中华医学会核医学分会四个学会56位专家联合编撰并共同颁布了我国首部《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》，该指南的问世也标志着我国甲状腺专业MDT模式达到一个新的高度。

3.1.2 新技术及新设备的应用 甲状腺外科已逐渐成为独立的二级学科，愈来愈多的专科医师正加入到甲状腺外科的队伍中。甲状腺外科学术地位的提升，也吸引了更多的医疗投入及关注。近年来一些新技术、新器械的问世为甲状腺外科的发展做出了突出的贡献。外科能量平台的开发和应用，使得甲状腺手术告别了“冷兵器”时代，进入安全快捷、无血无缝线的新时代，术中神经监测技术、纳米碳负显影示踪技术更加有效的保护了喉上/喉返神经和甲状旁腺，大大提高了患者术后的生活质量。内镜辅助技术、机器人手术等高科技技术手段的应用也为我国甲状腺外科的发展提供了支持。需要强调的是，新设备或新机械并不代表外科的整体，外科医师还应该强调外科技能的不断完善和提高。新技术快速发展和应用是加法的精髓所在，但开展新技术并不等同于摒弃传统与基本外科技巧，不同的手术器械及治疗方法都应以严格的适应证作为前提，“冷兵器”作为外科的基础不能丢弃，应酌情科学使用减法原则。

3.1.3 原发灶及继发灶的处理 甲状腺癌尤其是DTC的精准治疗主要体现在规范化的外科治疗，包括精准的原发灶处理及规范的淋巴结处理。目前甲状腺外科处理中占较大比重的是甲状腺微小癌，但双侧或多灶性甲状腺癌比例亦有增加，原发灶的外科处理仍是甲状腺整体外科治疗的最重要部分。2010版《分化型甲状腺癌诊治指南》及2012版《中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌指南》对于DTC的外科术式均推荐甲状腺腺叶+峡叶切除、近全/全甲状腺切除术两种标准术式的合理选择，这与美国及欧洲现行指南标准一致。即DTC原发灶的最小外科处理范围也是甲状腺腺叶+峡叶切除，对于双侧癌灶及高危患者等则建议采用全甲状腺切除的术式。目前这些术式尤其全甲状腺切除比例在规范性相对薄弱的医院有所提高，逐渐淘汰了占有较大比例的“一侧腺叶切除+对侧大部切除”的术式，体现了甲状腺专业人员对甲状腺癌的多灶性或双侧发病的整体认识及把握。此外在手术过程中应采用精细解剖技术对甲状旁腺及喉返神经行功能性精细化保留，降低或避免术后并发症的发生，此为加法价值得以体现的最好形式。微创或美容手术亦是目前甲状腺外科不可或缺的部分，但应严格按照相关适应证开展。关于颈淋巴结清除术，笔者建议在超声介导临床N分期和危险评估基础上确立个体化精准治疗方案，应遵从个体化治疗理念并在中央区(Ⅵ)、扩大中央区(ⅡA、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ)以及全颈淋巴结清除术(Ⅱ-Ⅵ)中科学合理选定术式。有别于ATA诊治指南，国内指南建议对于cN0患者在原发灶切除的同时行预防性中央区淋巴结清扫，但需在熟练掌握喉返神经以及甲状旁腺的显露及保留技巧下进行。在此强调的是，由中国专家提前提出的同期行预防性中央区淋巴结清除术以及扩大中央区淋巴结清除术式(Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ)的上述“加法”原则，可能会成为未来国际上DTC精准治疗的指南性建议。

3.1.4 分子靶向治疗 通过规范化治疗，大部分DTC患者预后良好，但晚期或放射碘抵抗的甲状腺癌之前仍缺少有效治疗方法。近年来随着甲状腺癌分子机制研究的深入，甲状腺癌的分子靶向治疗也逐步发展，多种分子靶向药物能明显延长晚期甲状腺癌患者的中位无病生存期，从而为甲状腺癌的治疗开辟新的方向，虽然“四轮驱动”难以实现“全时四驱”，但“适时四驱”亦功效显著。目前甲状腺癌的分子靶向治疗药物主要包括针对血管内皮生长因子靶点、原癌基因RET、BRAF基因、EGFR靶点的药物，例如国内已经批准首个用于治疗难治性DTC的索拉非尼，国内多个拥有独立知识产权的安罗替尼、索凡替尼、阿帕替尼等等，显示其特异性较好，且疗效可靠、损伤较小。分子靶向药物对于晚期及难治性甲状腺癌的治疗有着巨大的潜力和广阔的前景，这个加法未来一定会前途光明。

3.2 甲状腺癌治疗中的减法

近年来甲状腺癌尤其DTC治疗中的减法亦趋明显，即包括外科切除的范围总体缩小，也包括以双因素分析为基础的内分泌抑制治疗、RAI治疗手段的变化。甲状腺癌的治疗效果倚重于原发灶切除范围和彻底性，但若将甲状腺全切术用于低危DTC，认为可以清除所有的复发病灶，这种选择有过度治疗之嫌。原发灶切除范围原则上应强调患侧腺叶+峡部切除术是治疗DTC的最小切除范围和基础术式，小于此范围的术式如肿瘤摘除术、患侧腺叶部分切除术、患侧或双侧次全切除术等，由于存在诸多不足均为不规范术式，应予以摈弃。必须强调的是，国内在非肿瘤外科专业中曾经比较流行的“一侧腺叶切除+对侧大部切除术”不在标准术式的推荐范围，属“减法”范畴。另外在全甲状腺切除适应证方面，2009年的ATA指南对全甲状腺切除适应证放的比较宽，但随着数据的不断积累，2015年ATA指南对全甲状腺切除更加谨慎，不再一味强调全甲状腺切除，而国内2010年及2012年的诊治指南中均已经提出了此种手术的适应证，具有很好的前瞻性和科学性。颈清术是治疗DTC颈淋巴结转移最有效的手段，不规范的颈淋巴结清除术是影响手术效果的主要原因之一，应予以摈弃。2009年及2015年ATA指南对于cN0的患者均不推荐同期行预防性中央区淋巴结清除术，属于减法的应用，但国内指南推荐常规行预防性颈淋巴结清除术，孰优孰劣，有待循证医学判定。

对于DTC患者术后的内分泌治疗及RAI治疗策略均有减法趋势。根据近年的研究结果，TSH抑制治疗的策略出现了下述变化趋势：①根据患者的双风险——肿瘤复发风险和抑制治疗副作用风险评估结果，制订TSH抑制治疗目标；②对低危PTMC患者而言，与TSH轻度抑制(0.1～0.5 mU/L)相比，激进的TSH抑制治疗目标(<0.1 mU/L)无更多获益；③部分低危PTMC患者经过手术治疗后，如甲状腺球蛋白(Tg)水平低至检测不到且TgAb阴性，则其TSH抑制的目标值可设定为0.5～2.0 mU/L。在RAI治疗方面，根据NCCN 2017版指南及2015年ATA指南建议，对于DTC患者行清甲治疗时，初始计量由原来的100 mCi减少为30 mCi，减少因大剂量核素给患者带来的副作用，另外通过双因素分析评估治疗获益与治疗副作用决定治疗的价值，同时不建议对低危患者行RAI治疗，体现精准减法原则。

4 甲状腺微小癌诊治的加法与减法

最近十年中，甲状腺乳头状癌的增长率是最快的，JAMA发表的一项研究表明，1974—2013年间，各种大小甲状腺乳头状癌的发病均在上升，但甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)的增加速度最快，在所有诊断的甲状腺癌中所占的权重也最大。然而，需要明确的是微小癌≠低危癌或早期癌，PTMC一律采取观察而非手术的态度不可取，应对PTMC增加双因素综合分析并完善危险分层，2016版《中国甲状腺微小乳头状癌诊疗专家共识》对于PTMC的诊疗具有一定的指导价值，笔者认为PTMC是否需要手术治疗应该综合术前二维超声诊断、危险组的划分、患者的思想压力等方面，并结合肿瘤的组织学特性，如：浸润性、多灶性、淋巴结转移倾向性等综合因素来决定。对于甲状腺微小癌的诊治，其主要目的是筛查高危组患者，做好加法，增加其关注程度并积极治疗；但减法亦同等重要，筛查低危，避免不必要的外科手术。未来，伴随着对PTMC临床及分子生物学的不断认识，危险分层会更加具体和精准，合理而个体化的处理原则将使此类患者治疗更加精准。

5 结语

甲状腺癌的精准医学应依托现代科学技术和生物医学，通过明确诊断、全面评估病情以及选择合适的治疗方法，改善患者的预后。甲状腺癌尤其DTC的治疗应依托外科、核医学科、内分泌科、内科以及影像科等多学科的齐心协作，通过“加法”和“减法”手段的合理利用，在精准治疗原则方面“增肌”而又“瘦身”，最大程度地根治肿瘤、提高患者生存率及生活质量，推进我国甲状腺癌个体化精准医疗的发展。目前在大数据时代，我们有理由相信甲状腺癌学科快速发展的时代已经到来，通过创新加法与精准减法联动机制将为甲状腺癌尤其DTC的精准治疗开辟全新的道路。

[1] Davies L,Welch HG.Current thyroid cancer trends in the United States[J].JAMA Otolaryngol Head Neck Surg,2014,140(4):317-322.

[2] Brito JP，Kim HJ，Han SJ，et al．Geographic distribution and evolution of thyroid cancer epidemic in south korea[J].Thyroid,2016,26(6):864-865.

[3] 中华医学会内分泌学会，中华医学会外科学分会内分泌学组，中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会，等.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志，2012,28(10):779-797.

[4] American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, Cooper DS, Doherty GM, et al.Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid[J].Thyroid,2009,19(11):1167-1214.

[5] Pacini F，Fugazzola L，Lippi F，et al.Detection of thyroglobulin in fine needle aspirates of nonthyroidal neck masses：a clue to the diagnosis of metastatic differentiated thyroid cancer[J].J Clin Endocrinol Metab,1992,74(6):1401-1404.

[6] 高明，魏松锋．不断提高分化型甲状腺癌外科诊治规范化水平[J/CD].中华普外科手术学杂志电子版，2016，10(5):361-364.

[7] Tavares C，Melo M，Cameselle-Teijeiro JM，et al.Genetic predictors of thyroid cancer outcome[J]．Eur J Endocrinol，2016，174(4):117-126.

[8] 中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会.分化型甲状腺癌诊治指南[J].中国实用外科杂志，2011,31(10):908-913.

[9] 中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会.甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗中国专家共识(2016版)[J].中国肿瘤临床,2016,43(10):405-411.

300060 天津， 天津医科大学肿瘤医院 甲状腺颈部肿瘤科

高明，Email：Gaoming68@aliyun.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2017.04.001

1674-4136(2017)04-0207-04

2017-07-14][本文编辑：李筱蕾]