围术期急性疼痛药物治疗进展*

谢首昱 马 柯

（上海交通大学医学院附属新华医院疼痛科，上海200092）

围术期急性疼痛药物治疗进展*

谢首昱 马 柯△

（上海交通大学医学院附属新华医院疼痛科，上海200092）

围术期急性疼痛处理是一个非常关键的临床问题。减轻疼痛能让病人尽早活动、缩短住院周期、降低医院成本以及提高病人的满意度。围术期急性疼痛治疗的主要目标是在给予充分的镇痛的同时，尽量减少由于急性疼痛的处理不当而导致的术后慢性疼痛。我们应该使用个体化的治疗方案来治疗疼痛，将医疗、心理和身体状况、年龄、恐惧和焦虑的水平、手术过程、个人喜好和对所用药物的反应考虑在内。目前证实非甾体抗炎药、阿片类药物、高选择性α2受体激动剂、抗抑郁焦虑药物、钙离子调节剂等均有治疗围术期疼痛的作用。合理使用上述药物，有望进一步缓解围术期急性疼痛，降低镇痛相关的并发症或副作用发生率，并减少术后慢性难治性疼痛的发生。

急性疼痛；镇痛；慢性术后疼痛综合征

国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain, IASP)定义急性疼痛为新近产生的、持续时间较短的、有明确病因的疼痛[1]。术后疼痛(postoperative pain) 是手术结束后 (通常≤7天) 发生的急性疼痛，急性术后疼痛如不能在初发时控制，将发展为慢性疼痛，其疼痛性质也可转变为神经病理性疼痛或混合性疼痛[2]。术后早期疼痛控制不良，不仅影响病人康复，延长住院时间，增加医疗费用，甚至可能导致病人长期的慢性疼痛。目前，多模式镇痛 (multimodal analgesia) 通过多种作用机制不同的镇痛药物或镇痛方法，使镇痛效应相加或协同，以获得最佳镇痛效果[3,4]，其不仅可以减少阿片类药物的用量及相关不良反应（如恶心、呕吐等），还可预防中枢敏化，减少慢性术后疼痛综合征 (chronic postsurgical pain, CPSP ) 的发生[5,6]。

急性疼痛管理的目标有：①最大程度的镇痛；②最小的不良反应；③最佳的躯体和心理功能；④改善病人生活质量，利于病人术后康复。

目前证实非甾体抗炎药、阿片类药物、高选择性α2受体激动剂、抗抑郁焦虑药物、钙离子调节剂等均在围术期多模式镇痛方面发挥一定作用。但目前国内外文献对围术期急性疼痛的治疗仍局限于阿片类及非甾体类抗炎镇痛药等传统药物[7]，未详细阐述高选择性α2受体激动剂、抗抑郁焦虑药物、钙离子调节剂在围术期急性疼痛治疗中的价值。本文主要对围术期急性疼痛治疗药物，特别是新型药物进展进行综述，希望能为临床医生治疗提供参考。

1.控制围术期急性疼痛的药物

（1）非甾体抗炎药—帕瑞昔布钠、氟比洛芬酯

帕瑞昔布钠 (parecoxib, 特耐)，是全球第一个注射用选择性环氧化酶-2抑制剂。特耐作为伐地昔布的无活性前体药物，注射后在体内经肝脏代谢为伐地昔布发挥作用[8]。Athanasakis证实静脉注射40 mg帕瑞昔布钠可作为有效的阿片类药物补充治疗，提高术后镇痛管理，减少阿片类药物相关不良事件，降低平均治疗费用[9]。

氟比洛芬酯 ( fl urbiprofen) 由脂微球 (lipid microspheres, LM) 和包裹的氟比洛芬酯组成[10]，为氟比洛芬的前体药物。是一种非甾体类靶向镇痛药，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶 (COX-2) 减少前列腺素的合成，能够有效降低外周神经的敏感性，进而降低中枢敏感阈值[11]，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。Takada等证实术前静脉注射1 mg/kg氟比洛芬酯能抑制由于膝盖手术中止血带压迫缺血而导致局部炎症产生PGE2，减少术后急性疼痛[12]。扁桃腺切除术术前静脉注射50 mg氟比洛芬酯能立即抑制术后疼痛，然而镇痛效果会在术后几个小时内消失，不足以缓解手术当晚的疼痛[13]。所以要达到满意的围术期镇痛，还需合用其他镇痛药物，如阿片类药物。

非甾体抗炎药最常见的损害是胃肠道不适及溃疡。

（2）阿片类药物—羟考酮、氢吗啡酮及地佐辛

阿片类最常见的不良反应是便秘、镇静、嗜睡和恶心，在高龄病人中，还可能出现认知障碍和活动问题。虽然便秘会持续很久，大多数病人能够耐受此不良反应。对有药物滥用史和自杀倾向的病人，在使用阿片类药物时必须格外小心，以防药物过量导致意外死亡或者服药自杀。

羟考酮 (oxycodone) 是阿片受体激动药，其药理作用部位主要是中枢神经系统和平滑肌，临床适用于中等程度以上疼痛的镇痛治疗。由于盐酸羟考酮口服制剂的生物利用度较好，其镇痛效能是吗啡的1.5 ～ 2.0倍。而当静脉给药时，吗啡的镇痛效能是羟考酮的1.5倍或者相当。研究表明术前给予适量的阿片类药物羟考酮控释片10 ～ 20 mg可显著降低术后疼痛，且无明显不良反应。羟考酮口服和静脉的剂量转换为3:1[14]。Cajanus等证实编码μ-阿片受体的OPRM1基因的遗传变异与乳腺癌术后疼痛治疗的高度相关，OPRM1 118A ＞G序列多态性与乳腺癌术后治疗急性疼痛所需的羟考酮的用量相关[15]。Wang等证实成人30 mg羟考酮和100 ug右美托咪定用于胸腔镜肺叶切除术的病人静脉自控镇痛可以减少羟考酮的使用量，与单独使用羟考酮相比，病人满意度显著提高、镇痛效果更好且副作用更少 (恶心、呕吐)。单次静脉推注10 mg羟考酮可有效治疗髋部骨折所导致的急性疼痛以及减少谵妄的发生率。

氢吗啡酮 (hydromorphone) 为吗啡的长效半合成衍生物，是一种纯μ受体激动剂，与吗啡相比氢吗啡酮起效快，镇痛作用是吗啡的8～10倍，脂溶性是吗啡的10倍，皮下注射吸收快，生物利用率更高。氢吗啡酮为阿片类镇痛药，镇痛作用不封顶、代谢产物无活性。氢吗啡酮口服制剂在小肠上部被吸收，由肝脏代谢，肾脏排泄，主要代谢生成氢吗啡酮-3-葡糖苷酸 (H3G) 和双氢异吗啡-葡糖苷酸和没有经过肾脏消除的有活性的代谢产物 (如6-葡糖苷酸代谢物)。急性创伤疼痛的急诊病人以非静脉注射的方式给予不同剂量的氢吗啡酮，鼻内给予2 mg氢吗啡酮能有效的治疗急性创伤疼痛，并且能减少不良反应[16]。Stuart等证实当病人感到突发疼痛时，间歇皮下注射或通过病人自控镇痛连续输注氢吗啡酮1～3个月可以显著控制癌痛或其他疼痛[17]。

地佐辛 (dezocine) 是κ受体的激动剂、μ受体的拮抗剂。κ受体分布于大脑、脑干和脊髓等，激动κ受体可产生脊髓镇痛、轻度镇静的作用。地佐辛的主要药理作用是激动κ受体产生镇痛作用，其镇痛强度是哌替啶的5 ～ 9倍。由于地佐辛对δ受体无明显作用，可避免病人烦躁不安、焦虑等情绪，降低呼吸抑制及对药物成瘾性的发生率，同时由于该药物不激活μ受体，可使胃肠道平滑肌松弛，减少恶心与呕吐的发生。地佐辛还可以通过结合去甲肾上腺素和5-羟色胺转运体而抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的重吸收，具有良好的镇痛作用[18]。术前肌内单剂注射地佐辛0.1 mg/kg能有效地减少腹腔镜胆囊切除术术后疼痛和术后病人自控镇痛芬太尼的用量[19]。Wu等证实开胸术后静脉病人自控镇痛中，吗啡/地佐辛比例为1/0.05 (20:1) 相比吗啡/地佐辛比例1/0.1 (10:1) 更能改善镇痛效果[20]。

喷他佐辛 (pentazocine) 是第一个临床应用的阿片受体激动/拮抗型镇痛剂，与吗啡、杜冷丁等阿片类药物镇痛效果相当。胃肠外给药可产生快速强烈的镇痛作用，起效时间比吗啡、杜冷丁短，中枢抑制作用小。特别是在呼吸抑制和恶心呕吐方面比其他阿片类药物有显著优势，无低血压反应，药物依赖性较其他阿片类药物低，不影响情绪。

阿片类药物常见的不良反应是恶心呕吐、便秘及尿潴留。联合可乐定、抗胆碱酯酶药及非甾体抗炎药使用有助于减少此类不良反应。在麻醉恢复室中应用超声仪评估尿量，对术后病人进行膀胱尿量的监测，以便早期发现及处理尿潴留。

（3）高选择性α2受体激动剂—右旋美托咪定、可乐定及替扎尼定

右美托咪定 (dexmedetomidine)，一种新型的具有高特异性以及高选择性的α2受体激动剂，主要作用于中枢以及外周神经系统。右美托咪定具有镇静、催眠、抗焦虑作用，作用于脑干-蓝斑核α2受体，不激活GABA系统，拟自然的非动眼睡眠，无呼吸抑制。此外，还具有镇痛作用，可直接作用于外周神经、脊髓背角α2受体脊髓水平，抑制疼痛信号向大脑传递，抑制脊髓后角伤害性刺激的传递，镇痛呈非剂量依赖性，1 μg/kg达封顶效应。Sadhasivam等比较单纯吗啡与右美托咪定复合吗啡用于脊柱手术术后椎管内镇痛的效果，结果表明复合使用右美托咪定对吗啡具有“节俭效应”，并可增加其镇痛作用，降低术后的恶心、呕吐的发生率[21]。Eskandr等人证实0.2 μg/(kg·h) 右美托咪定加入布比卡因用于术后硬膜外镇痛是一种有效的治疗全膝关节置换术后疼痛的辅助用药，而且可以减少局部麻醉药物布比卡因的用量[22]。Schnabel等人通过Meta分析证实，与安慰剂相比，成年人术中静脉使用1 μg/kg右美托咪定能降低术后疼痛强度和减少术后阿片类药物的使用量[23]。较常见的不良反应为低血压及窦缓，窦缓及传导阻滞病人慎用。

可乐定 (clonidine) 是一种α2受体激动剂，多年来一直作为抗高血压药使用。可乐定加入局部麻醉药中的潜在益处仍有一定争议。可乐定可以使中等或长效局部麻醉药对周围神经或臂丛神经的镇痛持续时间和运动阻滞延长2小时。Silva等人证实0.15 mg可乐定加入0.33%罗哌卡因进行臂丛神经阻滞能延长镇痛效果的时间并减少阿片类药物的用量[24]。

替扎尼定 (tizanidine) 作为中枢性肾上腺素α2受体激动剂，一方面在脑干和脊髓水平抑制肾上腺素，抑制多突触反射，解除肌肉痉挛，改善血流循环，有效缓解疼痛；另一方面抑制脊髓后角伤害性刺激的传导，产生α2受体激动剂特有的抗伤害感受作用。李晓宏等证实口服4 mg替扎尼定治疗肌筋膜疼痛综合征，视觉模拟疼痛评分 (visual analogue scale, VAS)明显下降[25]。研究表明，一日三次口服替扎尼定4 mg可以缓解手术前骨骼肌不适与急性骨骼肌疼痛[26]。

（4）抗抑郁焦虑药5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂—文拉法辛、度洛西汀及曲马多

传统的看法是用于慢性疼痛治疗的药物（抗惊厥药，抗抑郁药）在急性痛治疗中无地位，但由于急性和慢性痛的病理机制相互重叠，这些药物也被在急性疼痛治疗中被重新评估，是否有止痛作用，是否可预防慢性痛的发生。

文拉法辛 (venlafaxine) 是三种生物源性胺类：5-羟色胺 (5-HT)，去甲肾上腺素 (NE)和多巴胺（DA）的再摄取抑制剂，其中对5-羟色胺再摄取抑制作用最强，对去甲肾上腺素再摄取抑制作用也较强。文拉法辛对毒蕈碱、烟碱、组胺和肾上腺素受体无作用，对单胺氧化酶无抑制作用[27]。手术前一晚口服75 mg文拉法辛能显著减少乳腺癌术后疼痛综合征的发病率，随访12个月，发病率从55%降至19%[28]。Richards等人证实文拉法辛可用于脊髓损伤后的疼痛治疗、手术前疼痛治疗和重度抑郁症疼痛治疗。然而，它对于中枢神经性疼痛治疗作用有限[29]。文拉法辛会引起高血压，故高血压病人应慎用。

度洛西汀 (duloxetine) 用来治疗抑郁症以及减轻以疼痛为主的躯体症状。度洛西汀为平衡高效的5-HT和NE双递质再摄取抑制剂[30]。Sun等证实度洛西汀在术后疼痛模型中有抗痛觉过敏的作用，在一定程度上减弱了5-HT2A拮抗剂或α2-去甲肾上腺素受体拮抗剂，在使用度洛西汀后，脊髓背角的5-HT和NA浓度增加[31]。口服40 mg度洛西汀或75 mg普瑞巴林能有效缓解假肢手术后疼痛[32]。度洛西汀对血压和体重几乎没有影响，只有极少关于性功能影响的报导。常见的不良事件为恶心，嗜睡，口干，便秘，腹泻，多汗和头晕。

曲马多 (tramadol) 是人工合成的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，有中枢镇痛效应，能产生直接弱阿片类效应（其M1代谢产物能激动μ阿片类受体）和非直接的单胺类效应（与TCAs类似），不具有免疫抑制效应，可用于治疗中等至严重的疼痛。其作用于μ-阿片类受体以及去甲肾上腺素和5-HT系统。有研究表明，曲马多对去甲肾上腺素和5-HT作用以及减轻痛感的作用，可以减轻抑郁症和焦虑症病人的痛苦[33]。儿童扁桃体切除术术前注射氯胺酮和曲马多可以缓解扁桃体术后疼痛，相比单独使用其中一种药物更有效，术后恶心、呕吐、吞咽困难的发生率与单一用药差异无统计学意义[34]。Giraldes等证实在儿童腹股沟疝修补术关闭伤口之前皮下注射曲马多2 mg/kg及静脉使用吗啡进行术后镇痛，相比单独静脉使用吗啡更有效。两组恶心呕吐的发生率差异无统计学意义[35]。

（5）抗惊厥药钙离子调节剂—普瑞巴林、加巴喷丁

普瑞巴林 (pregabalin) 是新合成的抑制性神经递质γ-氨基丁酸的类似物，通过结合于电压门控钙通道的α2-δ亚基，降低神经突触兴奋性，减少兴奋性神经递质释放，抑制痛觉过敏和中枢敏化，从而产生抗癫痫、镇痛及抗焦虑的作用。普瑞巴林的镇痛机制与减少组织损伤诱发的背角神经元过度兴奋、抑制中枢敏化有关。Spiegel等人证实口服40 mg度洛西汀或75 mg普瑞巴林能有效缓解义肢手术术后疼痛及焦虑。Yoshimura等证实术后使用75 mg普瑞巴林相比400 mg对乙酰氨基酚能更有效减少开胸术后（2周研究治疗和10周随访）的疼痛[36]。后路椎体间融合术术前2小时使用150 mg的普瑞巴林与5 mg咪达唑仑相比能减少手术术后疼痛强度及吗啡的使用量，不良反应如恶心、呕吐的发生率无显著性差异[37]。另外，普瑞巴林耐受性良好，较常见的不良反应为眩晕、嗜睡和过度镇静。

加巴喷丁 (gabapentin) 属于钙离子调节剂，拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA受体)[40]，降低伤害感受系统兴奋性，具有中枢神经系统钙离子通道拮抗和外周神经抑制作用，可减少兴奋性氨基酸释放，阻断GABA介导的传入通路，从而减少兴奋性传入信号。临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作[38，39]。加巴喷丁具有抗痛觉过敏效应，能够抑制电压门控钙离子通道从而抑制外周感觉神经质的释放，因此在外周神经损伤性疼痛中广泛应用。加巴喷丁还能通过谷氨酸依赖的机制直接作用于脑干引起传出抑制，在外周神经损伤时产生抗痛觉过敏作用。此外，它还能通过改变小胶质细胞功能产生抗痛觉超敏作用。Kivi等证实关节镜手术之前给予首剂加巴喷丁600 mg并不能减少术后疼痛，但可以减少阿片类药物的使用量。加巴喷丁在术后很短的一段时间（不超过6小时）能抑制术后的恶心和呕吐。通过评估吗啡和加巴喷丁在不同的剂量组合对治疗术后疼痛的临床前模型的协同效应的研究，发现高剂量的加巴喷丁能更好辅助吗啡进行术后镇痛[40]。

2.总结

围术期镇痛的治疗可应用不同种类的药物：高选择性α2受体激动剂、抗抑郁药5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、抗惊厥药钙离子调节剂、非甾体抗炎药以及阿片类药物等。合理使用上述药物，有望进一步缓解围术期急性疼痛，降低疼痛相关并发症或副作用，同时减少术后慢性疼痛的发生。

[1]Bateman C.Pain management-the global sound of silence.South African medical journal=Suid-Afrikaanse tydskrif vir geneeskunde, 2015, 105(8):621 ～ 623.

[2]Kaiser U, Kopkow C, Deckert S,et al.Validation and application of a core set of patient-relevant outcome domains to assess the effectiveness of multimodal pain therapy (VAPAIN): a study protocol.BMJ open, 2015,5(11):e008146.

[3]Adeniji AO, Atanda OO.Randomized comparison of effectiveness of unimodal opioid analgesia with multimodal analgesia in post-cesarean section pain management.J Pain Res, 2013, 6:419 ～ 424.

[4]Demirhan A, Tekelioglu UY, Akkaya A,et al.Effect of pregabalin and dexamethasone addition to multimodal analgesia on postoperative analgesia following rhinoplasty surgery.Aesthet Plast Surg, 2013, 37(6):1100 ～ 1106.

[5]Michelson JD, Addante RA, Charlson MD.Multimodal analgesia therapy reduces length of hospitalization in patients undergoing fusions of the ankle and hindfoot.Foot Ankle Int, 2013, 34(11):1526 ～ 1534.

[6]Mislovic B.Multimodal analgesia including infraclavicular block in perioperative management of upper extremity amputation in neonate.Paediatric anaesthesia, 2011,21(12):1272 ～ 1283.Public health impacts of CPSP studies: 1996 to 2005, Paed Child Health.2006, 11(5):286.

[7]Esmat IM, Farag HM.Comparative study between paracetamol and two different doses of pregabalin on postoperative pain in laparoscopic cholecystectomy.J Anaesth, 2015, 9(4):376 ～ 380.

[8]Ng A, Smith G, Davidson AC.Analgesic effects of parecoxib following total abdominal hysterectomy.Brit J Anaesth, 2003, 90(6):746 ～ 749.

[9]Athanasakis K, Petrakis I, Vitsou E,et al.A Cost-Effectiveness Analysis of Parecoxib in the Management of Postoperative Pain in the Greek Health Care Setting.Clin Ther, 2013, 35(8):1118 ～ 1124.

[10]Lin X, Zhang R, Xing J, Gao X ,et al.Flurbiprofen axetil reduces postoperative sufentanil consumption and enhances postoperative analgesic effects in patients with colorectal cancer surgery.Int J Clin Exp Med, 2014,7(12):4887 ～ 4896.

[11]王尚明, 周永林, 朱荣军.氟比洛芬酯超前镇痛对术后急性疼痛临床效果观察.现代诊断与治疗，2015,26:1497 ～ 1498.

[12]Takada M, Fukusaki M, Terao Y,et al.Preadministration of fl urbiprofen suppresses prostaglandin production and postoperative pain in orthopedic patients undergoing tourniquet in fl ation.J Clin Anesth, 2007, 19:97 ～ 100.

[13]Nishiike S, Kato T, Nagai M,et al.Preoperative flurbiprofen for pain prevention after tonsillectomy in adults.J Clin Anesth, 2007, 19(8):596 ～ 600.

[14]王娜, 王金国, 庞磊, 等.盐酸羟考酮注射液超前镇痛对术后舒芬静脉自控镇痛的影响.中国实验诊断学 , 2015, 19(8):1398 ～ 1399.

[15]Cajanus K, Kaunisto MA, Tallgren M,et al.How Much Oxycodone Is Needed for Adequate Analgesia After Breast Cancer Surgery: Effect of the OPRM1 118A>G Polymorphism.J Pain, 2014, 15(12):1248 ～ 1256.

[16]Wermeling DP, Clinch T, Rudy AC,et al.A Multicenter,Open-Label, Exploratory Dose-Ranging Trial of Intranasal Hydromorphone for Managing Acute Pain from Traumatic Injury.J Pain, 2010, 11(1):24 ～ 31.

[17]Grossman S A, Roberts N.2011.Analgesic applic-ations for a subcutaneous implant that continuously releases hydromorphone.Eur Pain Suppl, 5(2): 439 ～ 442.

[18]王翠宝, 魏南服, 冯宇峰.地左辛超前镇痛用于全麻腹腔镜胆囊切除术患者的对比研究.中国医药指南，2015, 13(18):27 ～ 29.

[19]Zhu Y, Jing G, Yuan W.Preoperative administration of intramuscular dezocine reduces postoperative pain for laparoscopic cholecystectomy.J Biom Res, 2011,25(5):356 ～ 361.

[20]Wu L, Dong Y P, Sun L,et al.2015.Low Concentration of Dezocine in Combination With Morphine Enhance the Postoperative Analgesia for Thoracotomy.J Cardiothor Vasc Anesth, 29(4): 950 ～ 954.

[21]Xiao C, Lu B, Yao J,et al.Effect of dexmedetomidine in acute postoperative pain relief is independent of suppressing the hyperalgesia induced by remifentanil.Zhonghua yi xue za zhi, 2013, 93(1):44 ～ 47.

[22]Eskandr AM, Ebeid AM.A dose reduction study of local anesthetic with addition of dexmedetomidine on postoperative epidural analgesia after total knee arthroplasty.Egy J Anaesth, 2012, 11(9):27 ～ 32.

[23]Schnabel A, Meyer-Frießem CH, Reichl SU,et al.Is intraoperative dexmedetomidine a new option for postoperative pain treatment? A meta-analysis of randomized controlled trials.PAIN®, 2013, 154(7):1140 ～ 1149.

[24]Faria-Silva R, de Rezende DC, Ribeiro JM,et al.Association of clonidine and ropivacaine in brachial plexus block for shoulder arthroscopy.Brazilian J Anesth (English Edition), 2016, 34(11): 34.

[25]李晓宏, 赵伟成, 杨承祥.替扎尼定治疗肌筋膜疼痛综合征的临床观察.中国康复医学杂志, 2008, 23(5):434 ～ 435.

[26]Abdel azim AM, EL-ashmoony M, swealem AM,et al.2014.Transdermal fi lms containing tizanidine: in vitro and in vivo evaluation.J Drug Deliv Sci Tec, 24(1): 92 ～ 99.

[27]Reuben SS, Makari-Judson G, Lurie SD.Evaluation of ef fi cacy of the perioperative administration of venlafaxine X R in the prevention of postmastectomy pain syndrome.J Pain Symptom Manag, 2004, 27(2):133 ～ 139.

[28]Saarto T, Wiffen PJ.Antidepressants for neuropathic pain.Cochrane DB Syst Rev, 2007(4):Cd005454.

[29]Richards JS, Bombardier CH, Wilson CS,et al.2015.Ef fi cacy of Venlafaxine XR for the Treatment of Pain in Patients With Spinal Cord Injury and Major Depression:A Randomized, Controlled Trial.Arch Phy Med Rehab,96(4): 680 ～ 689.

[30]Wang J, Liu X, Mullins CD.Treatment adherence and persistence with duloxetine, venlafaxine XR, and escitalopram among patients with major depressive disorder and chronic pain-related diseases.Curr Med Res Opin, 2011,27(7):1303 ～ 1313.

[31]Sun YH, Li HS, Zhu C,et al.The analgesia effect of duloxetine on post-operative pain via intrathecal or intraperitoneal administration.Neurosci lett, 2014, 568:6 ～ 11.

[32]Spieget DR, Lappinen E, Gottlieb M.A presumed case of phantom limb pain treated successfully with duloxetine and pregabalin.Gen Hosp Psychiat, 2010, 32(2): 228.e225～ 228.e227.

[33]Benitez ME, Roush JK, McMurphy R,et al.Clinical ef fi cacy of hydrocodone-acetaminophen and tramadol for control of postoperative pain in dogs following tibial plateau leveling osteotomy.Amer J Vet Res, 2015, 76(9):755 ～ 762.

[34]Ugur KS, Karabayirli S, Demircio lu R,et al.The comparison of preincisional peritonsillar infiltration of ketamine and tramadol for postoperative pain relief on children following adenotonsillectomy.Int J Pediatr Otorhi, 2013, 77(11): 1825 ～ 1829.

[35]Giraldes ALA, Sousa AM, Slullitel A,et al.Tramadol wound infiltration is not different from intravenous tramadol in children: a randomized controlled trial.J Clin Anesth, 2016, 28: 62 ～ 66.

[36]Yoshimura N, Iida H, Takenaka M,et al.Effect of Postoperative Administration of Pregabalin for Postthoracotomy Pain: A Randomized Study.J Cardiothorac Vasc Anesth, 2015, 29(6):1567 ～ 1572.

[37]Fujita N, Tobe M, Tsukamoto N,et al.A randomized placebo-controlled study of preoperative pregabalin for postoperative analgesia in patients with spinal surgery.J Clin Anesth, 2016, 31:149 ～ 153.

[38]Bala I, Bharti N, Ramesh NP.Effect of gabapentin pretreatment on the hemodynamic response to laryngoscopy and tracheal intubation in treated hypertensive patients.Acta anaesthesiologica Taiwanica : of fi cial journal of the Taiwan Society of Anesthesiologists, 2015, 53(3):95 ～ 98.

[39]Camara CC, Araujo CV, de Sousa KK,et al.Gabapentin attenuates neuropathic pain and improves nerve myelination after chronic sciatic constriction in rats.Neurosci Lett, 2015, 607:52 ～ 58.

[40]Chang CY, Challa CK, Shah J,et al.2014.Gabapentin in acute postoperative pain management.Biomed Res Int, 2014: 631756.

[41]Papathanasiou T, Juut RV, Heegaard AM,et al.Coadministration of morphine and gabapentin leads to dose dependent synergistic effects in a rat model of postoperative pain.Eur J Pharm Sci, 2016, 82: 97 ～ 105.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.08.012

国家自然基金项目（81371246）

△通讯作者 marke72@63.com