阿替普酶静脉溶栓后发生早期神经功能恶化的研究进展

崔颖，佟旭，王伊龙，郑华光，曹亦宾

根据国家卫生部2006年进行的第三次全国死亡原因调查显示，卒中已跃居国人死亡原因第一位，其中缺血性卒中又称脑梗死，是最常见的卒中类型之一，致死、致残率极高[1-2]。阿替普酶作为一种重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，r-tPA），是目前世界上唯一被批准并推荐用于治疗急性缺血性卒中的一线药物，并且国外几项大型临床试验及安全监测性研究，均证实了阿替普酶在症状出现4.5 h内用于静脉溶栓的安全性和有效性[3-6]。尽管如此，仍有相当一部分患者并未从溶栓治疗中获益，发生早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）[7]，不仅抵消静脉溶栓带来的效益，甚至加剧神经功能缺损程度，严重影响患者预后。本文就阿替普酶静脉溶栓后END的定义、发生率、可能病因、危险因素及预后情况进行综述。

1 END的定义

END尚缺乏统一定义，主要因衡量END程度的评分工具、严重程度的诊断标准及END发生时间窗的界定不一所致。END的合理定义应可使医护人员于床旁发现患者有意义的神经功能缺损症状改变，且简单、高效。欧洲急性卒中协作研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）-Ⅰ中，对于END的定义为24 h内斯堪的纳维亚卒中量表（Scandinavian Neurological Stroke Scale，SSS）中反映意识水平或运动功能的评分较基线下降≥2分或语言功能评分较基线下降≥3分[8]。Kim等[9]在其218例的研究中，将END定义为静脉溶栓后24 h内任意时刻美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分相较于溶栓后最好的神经功能状态评分增加≥2分。Zinkstok等[10]的研究定义END为静脉溶栓后24 h内NIHSS评分增加≥4分，并且归因于自发性脑出血或脑缺血。目前学术界对于END的定义有很多，然而针对静脉溶栓后END，目前大部分研究倾向于使用静脉溶栓后24 h内NIHSS评分较入院时增加≥4分或死亡作为溶栓后END发生的定义[4，11-13]。笔者认为，想要全面研究END的发生发展并提出科学合理的解决方案，首要任务是对END做出准确恰当的定义，使相关研究可以在相同的标准之上得以进行。

2 END的发生率

由于END的定义各不相同，因此，其发生率也随之多样。Awadh等[14]一项连续纳入228例患者的单中心回顾性分析研究中，将END定义为卒中事件发生后72 h内NIHSS评分增加≥4分，共34例发生END，END发生率约为15%。Nanri等[15]针对阿替普酶静脉溶栓后24 h内神经功能恶化与NIHSS评分之间关系的研究，定义END为NIHSS评分增加≥4分且无症状性颅内出血及再梗死，END发生率为34.9%。Simonsen等[16]定义END为静脉溶栓后24 h内NIHSS评分增加≥4分，回顾性分析相对应的急性期磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像学数据，得出END发生率为5.8%。笔者认为，患者病情为动态发展过程，评价间隔时间越长，越有可能发生新的变化，病情严重患者期间更易发生END。然而，间隔时间内患者病情亦可能逐渐恢复，从而无法识别是否发生早期神经功能恶化，导致END发生率统计不够准确。

3 END的病因

导致静脉溶栓后END发生的病因及其致病机制应受到重视，这对预防END发生发展，有效治疗已发生END进而改善急性缺血性卒中患者预后具有重要意义。溶栓后END可能涉及神经系统相关机制及机体系统性因素，目前综合部分研究，可能与以下因素相关。

3.1 颅内出血（intracranial haemorrhage，ICH） 特别是症状性颅内出血（symptomatic intracranial haemorrhage，sICH）是急性缺血性卒中患者最严重并发症，被认为是导致END发生的最主要原因之一[17]。溶栓后ICH可能与再灌注损伤脑血管完整性相关。目前针对静脉溶栓后颅内出血的定义尚未统一，发生率亦不同。早前有文献报道，静脉溶栓试验中，安慰剂对照组sICH发生率仅为0.6%，而接受静脉溶栓患者sICH发生率高达6%[3]。近期，有文献综合部分阿替普酶伴安慰剂对照试验（包括两项大型三期试验）得出，溶栓后24 h内发生END的患者中，sICH发生率为20%，而非溶栓患者中，发生率仅为5%[18]。尽管发生率不尽相同，但3 h内接受静脉溶栓的患者发生sICH的风险增加绝对值为3%～4%[19]，常导致病后生活无法自理甚至死亡[20]。影响溶栓后ICH的相关危险因素可能涉及临床、实验室及影像学方面，有研究证实高龄[21]、高血糖水平或糖尿病史[22]、计算机断层扫描（computed tomography，CT）影像上早期缺血性改变[23-24]、神经功能缺损症状及意识水平严重程度[3，25]，等等因素与sICH发生密切相关。

3.2 恶性脑水肿（malignant oedema） 继发于脑梗死，尤其是大面积脑梗死后脑组织局部和机体引发一系列病理生理反应，在梗死周围脑组织形成水肿带，形成压迫状态，导致颅内压持续增高，神经功能损害程度加重。然而有研究表明，鉴于恶性脑水肿发生时间滞后，可能对晚期神经功能恶化影响程度更多[26-27]。

3.3 早期复发性缺血性卒中（early recurrent ischaemic stroke，ERIS） ERIS被定义为新的独立的动脉区域临床及影像上证实发生缺血性卒中，并且排除可解释的因动脉再闭塞或栓子延伸而发生的神经功能缺损程度加重。其发生机制可能为静脉溶栓诱导已经存在的心脏内或动脉血栓脱落，成为新的栓子，再次引发缺血性卒中，因此，ERIS常伴随静脉溶栓过程出现，发生较早。Awadh等[14]的一项单中心系列性研究表明，静脉溶栓后发生ERIS与心房颤动病史相关。目前，针对ERIS的研究多为病例报道[28-29]，近期一项大型病例分析认为梗死灶小且临床功能有改善的ERIS患者或可于3个月内行重复静脉溶栓治疗以期带来良好预后，这也是对静脉溶栓治疗排除标准的一次挑战[30]。

3.4 早期痫性发作（early seizures） Jung等[31]在其研究中证实，发病在24 h内接受血管内治疗的急性卒中患者痫性发作与不良预后相关，呼吁提前对接受血管内治疗的急性卒中患者给予药物预防痫性发作。Alvarez等[32]在研究中发现，可能导致静脉溶栓后急性痫性发作的原因就是溶栓本身，因血管再通再灌增加氧自由基数量触发癫痫发生，且患者往往预后不良。目前结合溶栓治疗的相关研究还较少，此可能病因尚需进一步大型研究试验进行验证。

3.5 尚未证实的END病因（END unexplained） 除外以上可能导致溶栓后END发生的病因，仍有部分END的发生无确切机制，这部分原因统称为END unexplained。Seners等[33]一项涉及309例患者的前瞻性研究中，33例发生静脉溶栓后END，其中23例发病机制归因为END unexplained，单因素分析得出明确原因包括无抗血小板治疗史、较低的NIHSS评分、高血糖水平、影像学上大面积错配及邻近血管闭塞。多因素分析仅有邻近血管闭塞与END unexplained相关。另一项针对END unexplained机制的研究中，Tisserand等[34]发现其与弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）影像缺血半暗带面积增加相关，定位与入院时邻近梗死图像相一致且24 h内无再通，提示血流动力学在导致END unexplained发生发展中起关键作用。

4 END的相关危险因素

综合目前国外影响END发生相关危险因素的研究，现归纳分析如下。

4.1 高龄 目前国外文献对于高龄是否为静脉溶栓后发生早期神经功能恶化的危险因素之一众说纷纭。尽管德、法两国有研究得出年龄≥80岁并非静脉溶栓绝对禁忌，但由于缺乏长期随访数据和样本量限制等原因各有局限[35-36]。随着年龄增长，高龄患者身体各方面素质显著下降，全身性疾病发生率增高，血管调节功能差，一旦发生脑血管事件，严重程度较非高龄患者常更重，且由于缺少活动力和执行力，对时间窗的限制亦更严格。高龄患者导致急性缺血性卒中的原因多为心房颤动、区域性梗死及抗血小板治疗等原因，均易早期引发溶栓后自发性颅内出血、恶性颅内水肿等并发症，抵消静脉溶栓带来的效益，增加静脉溶栓后早期神经功能恶化风险，甚至导致更严重的后果。

4.2 高血糖水平 多项研究提示，较高水平血糖与溶栓后早期神经功能恶化相关。其可能机制如下：①急性脑梗死事件发生后，梗死灶中心及周边缺血半暗带血流阻塞，供血骤减导致脑组织处于缺氧状态，发生无氧糖酵解，大量葡萄糖最终被还原为乳酸在脑细胞内堆积。而溶栓前高水平血糖将加重这一过程，致使受累脑组织发生细胞内酸中毒，线粒体功能紊乱，供能减少，进而离子失衡、自由基生成增多，细胞肿胀，使处于危险边缘的低灌注脑组织容易形成新的梗死[37]。②血糖增高可能增加血脑屏障的破坏，削弱其保护作用，增加自发性颅内出血的可能性[38]。③很多高血糖患者血管多有不同程度受损，对于血压波动及各种治疗调节能力和耐受性均差，不利于梗死部位新的侧支循环的建立[39]。

4.3 入院时神经功能缺损严重程度 此因素在两项研究中，强烈预示溶栓后END发生[40-41]。NIHSS评分效度、信度高并且重复性好而普遍应用于临床，常被用来评价急性卒中患者神经功能缺损程度。由于较高水平NIHSS评分某种程度上提示了急性卒中患者神经损伤严重程度，而后者强烈预示自发性颅内出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）及恶性脑水肿的后续发生[42-43]，进而引发END。

4.4 高水平白细胞计数 有文献报道，急性缺血性卒中患者高水平白细胞计数与自发性颅内出血独立相关[44]。而自发性颅内出血为导致静脉溶栓后发生早期神经功能恶化的原因之一，因此，白细胞计数增高可能为溶栓后发生END的危险因素之一，这可以部分解释与预后不良的相关性。高水平白细胞计数导致外周血中C反应蛋白和促炎细胞因子增加，一定程度介导促凝血状态，易形成新的血栓[45]。动物模型中，梗死的血管再灌注期间，白细胞聚集将呈进行性增加，而r-tPA治疗会触发并且升级炎症反应的瀑布效应[46]，这种效应被机体固有的免疫应答逐渐放大，可能会导致二次组织损伤，引发END。

4.5 其他可能危险因素 Baizabal-Carvallo等[47]的研究认为，血流动力学的改变对动脉的影响一定程度上与END的发生相关。Wei等[48]的研究发现，溶栓后END发生与靶血管延迟再通相关，并且认为接受静脉溶栓的急性卒中患者应在最初6～24 h被严密观察病情，并对已出现的延迟再通症状采取相应治疗。Kim等[49]对148例患有心房颤动但入院时未接受抗凝治疗的急性卒中患者的研究认为，END的发生与停用华法林治疗相关，且静脉溶栓后预后不良。Lou等[50]一项对比体重＞100 kg及≤100 kg两类急性卒中人群是否于静脉溶栓中获益的研究中发现，超重患者（体重＞100 kg）似乎从静脉溶栓中受益较少，且更容易发生END，这可能与并未针对超重患者相应调整阿替普酶使用剂量相关，结论还需进一步研究。

5 END的预后情况

日本一项涉及10家卒中研究中心的回顾性观察研究发现，阿替普酶静脉溶栓后END与早期ICH发生独立相关，多因素校正后3个月随访发现，END患者均预后较差，不同程度生活无法自理，甚至死亡（改良Rankin量表评分3～6分）[13]。Wei等[48]在研究中发现，针对大脑中动脉闭塞患者阿替普酶静脉溶栓后，动脉延迟再通（24 h内再通）患者更易发生出血转化，END发生率较其他组更高且预后更差。静脉溶栓后END的发生与患者不良预后显著相关，由于导致END发生的可能病因均不同程度导致严重的临床表现，因此，患者近期和远期预后不良，具有较高的致死、致残率，其发生机制及可能的影响因素应受到进一步研究及重视[51]。

目前，对急性缺血性卒中患者在规定时间窗内应用阿替普酶静脉溶栓是世界公认的有效性治疗，但如何使患者最大程度从中受益，减少或避免END发生进而提高患者的长期生存率及生活质量，是需要同等重视的研究内容。笔者经查阅文献认为，导致END发生及其程度轻重的关键在于相关危险因素的存在，因此，最大程度明确这些危险因素及其作用机制，进而对高危患者提前进行筛查及干预，显得举足轻重。

1 卫生部新闻办公室.第三次全国死因调查主要情况[J].中国肿瘤，2008，17：344-345.

2 Yang G，Wang Y，Zeng Y，et al.Rapid health transition in China，1990-2010： findings from the Global Burden of Disease Study 2010[J].Lancet，2013，381：1987-2015.

3 Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group[J].N Engl J Med，1995，333：1581-1587.

4 Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al.Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J].N Engl J Med，2008，359：1317-1329.

5 Davis SM，Donnan GA，Parsons MW，et al.Effects of alteplase beyond 3 h after stroke in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET)：a placebo-controlled randomised trial[J].Lancet Neurol，2008，7：299-309.

6 Wahlg ren N，Ahmed N，Dávalos A，et al.Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR)：an observational study[J].Lancet，2008，372：1303-1309.

7 Saver JL，Altman H.Relationship between neurologic deficit severity and final functional outcome shifts and strengthens during first hours after onset[J].Stroke，2012，43：1537-1541.

8 Dávalos A，Toni D，Iweins F，et al.Neurological deterioration in acute ischemic stroke：potential predictors and associated factors in the European cooperative acute stroke study (ECASS) Ⅰ[J].Stroke，1999，30：2631-2636.

9 Kim JM，Moon J，Ahn SW，et al.The etiologies of early neurological deterioration after thrombolysis and risk factors of ischemia progression[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25：383-388.

10 Zinkstok SM，Beenen LF，Majoie CB，et al.Early deterioration after thrombolysis plus aspirin in acute stroke：a post hoc analysis of the Antiplatelet Therapy in Combination with Recombinant t-PA Thrombolysis in Ischemic Stroke trial[J].Stroke，2014，45：3080-3082.

11 Hacke W，Kaste M，Fieschi C，et al.Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS Ⅱ).Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators[J].Lancet，1998，352：1245-1251.

12 Wahlg ren N，Ahmed N，Dávalos A，et al.Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST)：an observational study[J].Lancet，2007，369：275-282.

13 Mori M，Naganuma M，Okada Y，et al.Early neurological deterioration within 24 hours after intravenous rt-PA therapy for stroke patients：the Stroke Acute Management with Urgent Risk Factor Assessment and Improvement rt-PA Registry[J].Cerebrovasc Dis，2012，34：140-146.

14 Awadh M，MacDougall N，Santosh C，et al.Early recurrent ischemic stroke complicating intravenous thrombolysis for stroke：incidence and association with atrial fibrillation[J].Stroke，2010，41：1990-1995.

15 Nanri Y，Yakushiji Y，Hara M，et al.Stroke scale items associated with neurologic deterioration within 24 hours after recombinant tissue plasminogen activator therapy[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22：1117-1124.

16 Simonsen CZ，Schmitz ML，Madsen MH，et al.Early neurological deterioration after thrombolysis：Clinical and imaging predictors[J].Int J Stroke，2016，11：776-782.

17 Siegler JE，Martin-Schild S.Early neurological deterioration (END) after stroke：the END depends on the definition[J].Int J Stroke，2011，6：211-212.

18 Seners P，Turc G，Oppenheim C，et al.Incidence，causes and predictors of neurological deterioration occurring within 24 h following acute ischaemic stroke：a systematic review with pathophysiological implications[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，2015，86：87-94.

19 Wardlaw JM，Murray V，Berge E，et al.Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke：an updated systematic review and meta-analysis[J].Lancet，2012，379：2364-2372.

20 Strbian D，Sairanen T，Meretoja A，et al.Patient outcomes from symptomatic intracerebral hemorrhage after stroke thrombolysis[J].Neurology，2011，77：341-348.

21 Tong X，George MG，Yang Q，et al.Predictors of in-hospital death and symptomatic intracranial hemorrhage in patients with acute ischemic stroke treated with thrombolytic therapy：Paul Coverdell Acute Stroke Registry 2008-2012[J].Int J Stroke，2014，9：728-734.

22 Desilles JP，Meseguer E，Labreuche J，et al.Diabetes mellitus，admission glucose，and outcomes after stroke thrombolysis：a registry and systematic review[J].Stroke，2013，44：1915-1923.

23 Bentley P，Ganesalingam J，Carlton Jones AL，et al.Prediction of stroke thrombolysis outcome using CT brain machine learning[J].Neuroimage Clin，2014，4：635-640.

24 Dubey N，Bakshi R，Wasay M，et al.Early computed tomography hypodensity predicts hemorrhage after intravenous tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke[J].J Neuroimaging，2001，11：184-188.

25 Whiteley WN，Emberson J，Lees KR，et al.Risk of intracerebral haemorrhage with alteplase after acute ischaemic stroke：a secondary analysis of an individual patient data meta-analysis[J].Lancet Neurol，2016，15：925-933.

26 Treadwell SD，Thanvi B.Malignant middle cerebral artery (MCA) infarction：pathophysiology，diagnosis and management[J].Postgrad Med J，2010，86：235-242.

27 Battey TW，Karki M，Singhal AB，et al.Brain edema predicts outcome after nonlacunar ischemic stroke[J].Stroke，2014，45：3643-3648.

28 Kobayashi M，Tanaka R，Yamashiro K，et al.Preexisting mobile cardiac thrombus and the risk of early recurrent embolism after intravenous thrombolysis：a case report[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24：e161-e163.

29 Kamal H，Mowla A，Farooq S，et al.Recurrent ischemic stroke can happen in stroke patients very early after intravenous thrombolysis[J].J Neurol Sci，2015，358：496-497.

30 Kahles T，Mono ML，Heldner MR，et al.Repeated intravenous thrombolysis for early recurrent stroke：challenging the exclusion criterion[J].Stroke，2016，47：2133-2135.

31 Jung S，Schindler K，Findling O，et al.Adverse effect of early epileptic seizures in patients receiving endovascular therapy for acute stroke[J].Stroke，2012，43：1584-1590.

32 Alvarez V，Rossetti AO，Papavasileiou V，et al.Acute seizures in acute ischemic stroke：does thrombolysis have a role to play?[J].J Neurol，2013，260：55-61.

33 Seners P，Turc G，Tisserand M，et al.Unexplained early neurological deterioration after intravenous thrombolysis：incidence，predictors，and associated factors[J].Stroke，2014，45：2004-2009.

34 Tisserand M，Seners P，Turc G，et al.Mechanisms of unexplained neurological deterioration after intravenous thrombolysis[J].Stroke，2014，45：3527-3534.

35 Reuter B，Gumbinger C，Sauer T，et al.Intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke in the elderly：data from the Baden-Wuerttemberg Stroke Registry[J].Eur J Neurol，2016，23：13-20.

36 Mione G，Ducrocq X，Thilly N，et al.Outcome of intravenous recombinant tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke in patients aged over 80 years[J].Geriatr Gerontol Int，2016，16：843-849.

37 Alvarez-Sabín J，Molina CA，Montaner J，et al.Effects of admission hyperglycemia on stroke outcome in reperfused tissue plasminogen activator--treated patients[J].Stroke，2003，34：1235-1241.

38 Ennis SR，Keep RF.Effect of sustained-mild and transient-severe hyperglycemia on ischemia-induced blood-brain barrier opening[J].J Cereb Blood Flow Metab，2007，27：1573-1582.

39 Hou Q，Zuo Z，Michel P，et al.Influence of chronic hyperglycemia on cerebral microvascular remodeling：an in vivo study using perfusion computed tomography in acute ischemic stroke patients[J].Stroke，2013，44：3557-3560.

40 Morita N，Harada M，Uno M，et al.Evaluation of initial diffusion-weighted image findings in acute stroke patients using a semiquantitative score[J].Magn Reson Med Sci，2009，8：47-53.

41 Haeusler KG，Gerischer LM，Vatankhah B，et al.Impact of hospital admission during nonworking hours on patient outcomes after thrombolysis for stroke[J].Stroke，2011，42：2521-2525.

42 Whiteley WN，Slot KB，Fernandes P，et al.Risk factors for intracranial hemorrhage in acute ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator：a systematic review and metaanalysis of 55 studies[J].Stroke，2012，43：2904-2909.

43 Strbian D，Meretoja A，Putaala J，et al.Cerebral edema in acute ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis[J].Int J Stroke，2013，8：529-534.

44 Tiainen M，Meretoja A，Strbian D，et al.Body temperature，blood infection parameters，and outcome of thrombolysis-treated ischemic stroke patients[J].Int J Stroke，2013，8：632-638.

45 Cermak J，Key NS，Bach RR，et al.C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor[J].Blood，1993，82：513-520.

46 Villemure C，Bushnell MC.Mood influences supraspinal pain processing separately from attention[J].J Neurosci，2009，29：705-715.

47 Baizabal-Carvallo JF，Alonso-Juarez M，Samson Y.Clinical deterioration following middle cerebral artery hemodynamic changes after intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23：254-258.

48 Wei XE，Zhao Y W，Lu J，et al.Timing of recanalization and outcome in ischemic-stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator[J].Acta Radiol，2015，56：1119-1126.

49 Kim YD，Lee JH，Jung YH，et al.Effect of warfarin withdrawal on thrombolytic treatment in patients with ischaemic stroke[J].Eur J Neurol，2011，18：1165-1170.

50 Lou M，Selim M.Does body weight influence the response to intravenous tissue plasminogen activator in stroke patients?[J].Cerebrovasc Dis，2009，27：84-90.

51 Kim JT，Park MS，Chang J，et al.Proximal arterial occlusion in acute ischemic stroke with low NIHSS scores should not be considered as mild stroke[J].PLoS One，2013，8：e70996.