从微循环世界看脑研究未来—— 关注小血管病

王少石，梁华征

缺血性卒中的发生源于脑血流与脑细胞代谢之间的平衡失调。当脑血流的供应受限导致被供应区神经元及胶质细胞代谢障碍，在侧支循环供血不足及微循环代偿机制失调的情况下，即可发生缺血性卒中。由于导致血流供应障碍的不同原因、不同范围、不同时间背景，产生了不同临床缺血性卒中的事件，当然也表现出不同的临床症状。研究者们在讨论缺血性卒中的时候已经认识到，在临床表现的缺血性卒中的患者中，就存在着这样不同的导致脑功能损害的病理生理学背景，在临床药物治疗学上应该采取不同的策略。随着动脉粥样硬化形成机制的基础理论研究，以及临床卒中事件发生与动脉粥样硬化相关性的证据，抗动脉粥样硬化成为缺血性卒中预防和治疗的核心靶点。药物治疗作为临床治疗缺血性卒中的重要方法，其中也包含着一些不一定或者不完全一定的动脉粥样硬化所致的缺血性卒中患者。20年前，当研究者们还不清楚动脉粥样硬化形成的确切机制，也还没有足够证据证明高血压、糖尿病、血脂代谢障碍及血小板代谢与动脉粥样硬化和血管事件相关性的时候，许多治疗方法是缺少的或者是盲目的。当前针对缺血性卒中采取抗动脉粥样硬化的相关治疗措施，应该是人类科学进步的象征，但也应该认识到这样的治疗存在的局限性。

影像学技术的发展和在临床广泛运用，使人类在对缺血性卒中的临床诊断过程中更加清晰地认识到缺血性卒中不仅仅来自大动脉粥样硬化，还包括心源性栓塞、腔隙性脑梗死、其他原因和不明原因导致的缺血性卒中[1]。多种病因和病理基础导致的脑小血管病和微循环功能障碍都可能独立或共同参与在被临床诊断为缺血性卒中的大范围中。这些病理因素导致临床症状类同的缺血性卒中，但是，在病理基础和疾病发生、发展和转归的机制上与动脉硬化引起的缺血性卒中是不同的。当前人类并没有统一可行的方法，能够清晰地指导临床，展望未来的20年，也许人类会发现新的与这类缺血性卒中相关的临床诊疗方案，来直面今天还处于无可奈何的、甚至是处理不当的这些由于小血管（微血管）病所导致或参与的缺血性卒中患者。

1 脑血管的解剖

脑血管来自于颈内动脉和椎基底动脉，在颅底组成了Willis环，大脑前、中、后动脉都起源于此，经过分支，形成了脑表面复杂的相互融合的血管网（如软膜内的动脉和小动脉）。软膜内的动脉有平滑肌层包绕着血管内膜，从脑表面深入到脑实质，形成了更细小的动脉，这些动脉被蛛网膜下隙内的脑脊液包围着，也就是血管周隙或者Virchow-Robin空隙。随着小动脉深入脑实质，血管周隙变得越来越小，血管基底膜就直接和星形胶质细胞的终足接触，毛细血管没有平滑肌层，取而代之的是具有收缩功能的周细胞，血管的基底膜和胶质细胞的基底膜所包围的血管周隙变成了物质交换的重要场所[2]，构成了所谓“神经血管单元”进而形成血脑屏障[3]。这种由外向内分布的血管，共同调节着大脑的血流供应，维护着大脑细胞正常的新陈代谢，而精确调节脑血流、维护脑细胞代谢的血管是小动脉和其后续的微循环[4]。脑血管分布的另外一个特点是深穿支动脉堵塞不像软膜内血管堵塞一样可以由其他血管进行代偿[5]，这样的后果就是容易导致局部血流量下降，甚至形成微梗死[6]。深部脑白质的深穿支血管也具有类似的特点，而且源自于不相重叠的大血管，它们的分布使得深部白质更易受脑缺血而损害，且更多源于小血管（微血管）。

2 小血管（微血管）功能与实验室研究

正常脑功能的维持能完全地依赖于持续的葡萄糖和氧气的供给，生理情况下，神经元的功能与各级血管的功能状态密切相关；与终末端微循环血流的活动密切相关，而且呈现出双向信号传导调节机制[7]，神经元、胶质细胞功能最终依赖于微循环，来自动脉端的输入血流和来自静脉端的输出血流，维护氧气、营养提供和代谢产物的排出，局部神经血管单元也参与在整个过程中。由于脑是一个高血流、低阻力、高代谢的器官，其血流需求量占心排血量的15%，葡萄糖利用量占全身的25%～50%，对于这样一个独特的高代谢、高血流量要求的器官，自主调节血流量的功能成为主要机制。

许多实验室研究已经证明：在缺血性卒中的发生、发展与转归的过程中，动脉粥样硬化不是唯一的因素。在大鼠局部脑栓塞模型实验中发现，栓塞后7 d直径明显扩大的微血管数量达到高峰，此后损伤侧扩张的微血管数量开始减少，微血管长度也缩短，但损伤侧微血管的数量明显增加[8]。短暂缺血模型中，缺血2 h后即可观察到微血管基底层降解，即使获得再灌注后此损伤还会继续。此类损伤在纹状体更为突出，可能是纹状体区域的细胞对缺血更敏感，这也是为什么纹状体缺血症状比较严重的原因。缺血状态下，大动脉和小动脉都已经扩张到极限，使得毛细血管和小静脉直接暴露于毫无缓解的动脉血压下，这使得血管内皮水肿、组织灌注压升高，直接后果就是毛细血管的关闭[9]。缺血发生后最先出现血脑屏障破坏的是小静脉，这使得一些正常情况下不能进入脑内的物质进入脑实质，这也暗示着缺血再灌注后无效的微循环可能是溶栓后临床症状不能完全消失的原因之一。其中最重要的调节剂是内皮细胞表达的一氧化氮，它可以扩张血管，降低血黏稠度，使红细胞顺利通过毛细血管。同时由它而来的自由基可以抑制血小板和白细胞黏附于内皮细胞，从而减少炎症反应的前驱事件。急性期如何有效地保护和改善微循环的功能，挽救濒临死亡的缺血半暗带内的神经元可能是今后研究与治疗的靶点。药物及转基因动物实验已证实，通过改善微循环，缺血性卒中的预后会更好[10-11]。

3 小血管（微血管）功能与临床

高血压、糖尿病、吸烟等因素被认为与小动脉硬化发病相关。在临床上诊断和处理小血管（微血管）病所导致缺血性卒中的过程中仍然存在许多困惑和疑虑，对其发病机制、发病后的病理生理变化及神经血管保护方法和意义仍不甚明朗。小血管（微血管）病所导致的缺血性卒中在临床可以表现为腔隙性梗死、隐匿性卒中（又称静息性卒中）及认知功能损害、记忆力下降、构音障碍、抑郁、步态不稳、排尿障碍等症状等[12]。导致或参与的病因和病理改变，不一定与动脉粥样硬化直接相关，所以应该看到目前临床对此采用抗动脉粥样硬化的治疗措施也许还是局限的。当临床上发现这些症状时常常已是病理学的终末期，小血管（微血管）损伤往往早于脑实质的损伤。因此，明确小血管（微血管）及脑微循环相关性的病理生理机制具有重要临床意义。小动脉硬化、脂质透明样变及纤维素样坏死，导致血管壁平滑肌细胞丢失，血管弹性降低[13]，随之搏动减弱，血管内皮细胞间液的引流需要依靠小动脉搏动所产生的挤压力，此时，细胞间液引流障碍，可导致白质疏松及脱髓鞘病变，在影像学上表现为脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）及血管周围间隙扩大[14]。小血管（微血管）的舒缩功能障碍，自动调节机制受损，同样影响局部微栓子清除能力，也是引发腔隙性微栓塞的原因，可能比常见的心房颤动所导致的栓塞更为多见[15]。脑室旁白质完整性的破坏是脑小血管病患者认知损害的重要影像学标志[16]，且与低灌注密切相关，有研究发现，低灌注先于白质病变，且参与白质病变的形成[17]。影像学的发展为脑血管病的研究和临床带来巨大的帮助，血管成像技术的进步能很好地观察大血管形态，甚至可以观察到一些病理改变的特征。但是，对小血管、微血管及毛细血管形态和功能却难以做到精确的观察和标化，这也导致了这一领域的研究局限性和临床技能的空缺。当然，这恰恰也提示了“缺血性卒中”未来值得研究的方向。传统的血管三维可视化技术如micro-CT血管成像、同步辐射线显微断层血管成像、显微光学切片断层成像系统可提供高分辨的三维可视化图谱，结合荧光显微光学切片断层成像系统和免疫标记技术，在理论上能同时实现小血管、微循环的研究和神经细胞的同步标记及成像[18-19]。未来借助显微光学切片断层成像系统技术获得卒中疾病图谱将为进行卒中研究提供技术支持。

通过药物治疗积极有效地预防和治疗由抗动脉硬化所导致的缺血性卒中，仍然是当今降低缺血性卒中发病率的重要方法。当然，广义上缺血性卒中的发病机制、发病后及转归过程中的病理生理学改变，还有许多仍然不清楚和不统一的观点。临床上常常见到相同类型的卒中患者，梗死部位和梗死灶大小均相同，而临床预后可能完全不同，这很可能与患者侧支循环和微循环储备的代偿能力不同直接相关。在动脉粥样硬化所导致缺血性卒中的患者中，近端的血流障碍后，远端的小血管（微血管）的功能问题、脑内侧支循环是如何代偿的、微循环与脑组织间是如何改变和调节的、自体血管的再生机制、神经投射通路又是如何重建的、与卒中预后密切相关的神经重塑等，应该是缺血性卒中诊断、治疗和康复全程管理策略中值得关注的靶点和研究方向。

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