原发性抗磷脂综合征脑卒中：19例回顾性分析

苏　丽，刘　倩，朱夏媛，朱艳辉，赵　义，李小霞

(首都医科大学宣武医院风湿变态科， 北京 100053)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：136- 141

抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一种非炎症性自身免疫性疾病。临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠和血小板减少等症状为主要表现，血清中存在抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，aPL)，其中包括抗心磷脂抗体(anticardiophospholipid antibody，aCLs)、抗β2-糖蛋白1(β2-glycoprotein 1，β2-GP1)和狼疮抗凝物(lupus anticoagulant，LA)，上述症状可单独或多个共同存在。脑卒中包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中，属于APS较为常见且最严重的临床表现之一，也是APS动脉血栓事件最常见的临床表现。本研究回顾性分析本院原发性APS并发脑卒中的病例，探讨其临床特点。

对象与方法

对象

回顾性分析2008年1月至2016年4月首都医科大学宣武医院收治的原发性APS并发脑卒中患者共19例，其中男性11例，女性8例，年龄28～76岁，平均(47.5±12.5)岁。16例以脑卒中为首发症状，并确诊原发性APS。10例患者首发脑卒中时年龄小于45岁，平均(38.5±1.9)岁。系统性收集临床、实验室、影像学、治疗资料。

诊断标准

APS诊断标准采用2006年国际会议更新的APS分类及诊断标准及APS新的临床亚型进行分类。(1)确诊APS：有反复血栓形成或2次以上流产史，间隔12周或以上，aPLs阳性。(2)原发性APS：无继发因素，但不排除未来出现其他继发因素。(3)继发性APS：继发于其他疾病如结缔组织病、系统性红斑狼疮、感染、肿瘤、药物等(悉尼标准建议不用原发性和继发性APS这一概念，但目前的文献多仍沿用此分类)[1- 3]。脑卒中则依靠临床表现、实验室及头颅影像学检查，由本院神经内科医师确诊[4]。

方法

实验室检查：所有患者均接受血常规、生化、红细胞沉降率、免疫球蛋白、补体、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、纤溶酶原活性、凝血功能、抗核抗体谱、aCL、抗β2-GP1等检查；并同时于北京协和医院风湿免疫科实验室重复检测抗磷脂抗体水平[均采用酶联免疫吸附测定法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定，抗体滴度2倍以上升高、持续12周以上为抗体阳性]。

影像学检查：包括超声心动图、颅内血管超声、头颅CT血管造影(CT angiography，CTA)、头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、头颅磁共振血管造影(magnetic resonance angiogram，MRA)等检查。

统计学处理

结　　果

临床特点

19例患者中，10例患有高血压，4例患有高脂血症，4例有吸烟史， 3例患有动脉粥样硬化症、冠心病，2例有糖皮质激素长期口服治疗史(既往分别患有特发性血小板减少性紫癜和肾病综合征)，1例患有糖尿病，1例有青年脑卒中家族史。

超声心动图检查提示：5例(5/19)有心脏瓣膜结构改变伴钙化。10例(10/19)有轻度瓣膜反流(二尖瓣反流7例，主动脉瓣反流5例)。5例(5/19)有左心室舒张功能减低(其中3例年龄小于45岁)，其中2例(2/19)同时存在左心室扩大。该19例患者均无严重左心心力衰竭(左心室射血分数<30%)、左心室失运动等其他心源性栓塞性脑卒中危险因素。

2例以其他部位动脉血栓事件起病(1例为心肌梗死，1例为下肢胫前动脉闭塞)；16例(16/19)以脑卒中起病；1例以颅内静脉窦血栓起病，无以其他部位静脉血栓事件起病者。

实验室检查

3例(3/19)出现活化部分凝血活酶时间延长。1例出现血小板减低(86×109/L)。aCL阳性率57.9%，阳性患者平均滴度为(63.32±56.86)RU/ml；抗β2-GP1阳性率78.95%，阳性患者平均滴度(97.30±73.09)RU/ml。因本院检验科未开展狼疮抗凝物检测项目，无相应数据。aCL单阳性3例(15.8%)；抗β2-GP1单阳性7例(36.8%)；双抗体阳性8例(42.1%)。

神经影像学特征

根据颅内动脉血管超声、头颅CTA、头颅MRI/MRA结果分析，本组患者(19/19)为缺血性脑卒中，3例(3/19)并发脑出血。12例(12/19)存在腔隙性脑梗死。4例(4/19)存在非特异性脑白质变性。2例(2/19)存在脑萎缩。大脑中动脉是最常累及的颅内/外大动脉(11/19)，其中4例(4/11)为双侧受累，7例单侧受累患者中4例(4/7)为右侧受累。其次主要累及颈内动脉(9/19)、大脑前动脉(5/19)、椎-基底动脉(5/19)、大脑后动脉(2/19)。上述受累动脉病变特点为：大动脉管腔不同程度狭窄11例(11/19)，其中重度狭窄6例(6/11)；大动脉闭塞7例(7/19)；颈动脉内膜增厚伴斑块形成6例(6/19)。

治疗

1例缺血性脑卒中并发脑出血的患者给予动脉闭塞再通、支架置入术后死亡。1例给予溶栓治疗。5例接受抗凝治疗。10例接受抗血小板及降脂治疗，其中4例给予阿司匹林+氯吡格雷双药抗血小板治疗。除上述死亡病例外，其他患者住院治疗后病情均好转。19例患者确诊时脑卒中复发次数介于0～10次，M(P25～P75)为1(1～3)次。

讨　　 论

APS的中枢神经系统损害是该病最严重的临床表现之一，其中最常见的即为脑卒中(19.8%)[5]。脑卒中也是APS动脉血栓事件最常见的临床表现[6- 7]，其中最常见的是缺血性脑卒中，按病理机制分为血栓型和栓塞型。

APS血栓型脑卒中的病理机制尚存有争议[8]。aPLs是一组针对带负电荷的磷脂、血浆磷脂结合蛋白以及磷脂蛋白复合物的异质性抗体。有证据表明aPLs通过多种途径介导血栓形成：(1) aPLs干扰内源性凝血机制；(2)结合并活化血小板；(3)与内皮细胞相互作用并介导黏附分子和组织因子的表达；(4)活化补体级联反应等[9]。发生血栓事件的APS患者通常还合并有一种或多种血管病常见危险因素。本研究中有12例患者(12/19)并发一种或多种血管病常见危险因素，最主要的依次为高血压、吸烟史、高脂血症、动脉粥样硬化症等。

APS心源性栓塞型脑卒中可与左心瓣膜病变所形成的瓣膜赘生物或左心腔内血栓有关。据报道，经食管超声心动图(transesophageal echocardiography，TEE)确诊的心源性栓塞型脑卒中病例可达APS脑卒中病例的75.9%～82%。aPLs导致瓣膜损伤的病理机制尚不明确。此类抗体可能与瓣叶内侧血栓形成有关。最常受累的是二尖瓣，其次是主动脉瓣[10]。心脏瓣膜病被认为与高滴度的aCL以及既往动脉栓塞病史有相关性[11-12]。TEE被推荐用于排查动脉栓塞事件的可能的心源性栓塞因素。本研究中的19例患者均未行TEE，普通超声心动检查提示：5例(5/19)有心脏瓣膜结构改变伴钙化。10例(10/19)有轻度瓣膜反流(二尖瓣反流7例，主动脉瓣反流5例)。加强临床医师对APS患者脑卒中类型的认识，尽可能给予TEE检查，有助于更全面准确地认识病情，有效改善患者预后。

有研究表明，超过20%的青年脑卒中(年龄小于45岁)患者被诊为APS。aPLs阳性的脑卒中患者较aPLs阴性的脑卒中患者年龄偏小且更多为女性[9,13- 14]。而来自欧洲的抗磷脂综合征课题组的数据表明，约50%的年龄小于50岁的脑卒中患者被诊为APS。本研究有10例(10/19)患者首发脑卒中年龄小于45岁，平均(38.5±1.9)岁，其中女性5例(5/10)。

有研究认为，LA阳性(OR4.4，95%CI1.5～13.3)，抗β2-GP1阳性(OR2.9，95%CI1.1～7.5)而非aCL阳性(OR1.2，95%CI0.5～2.7)被认为是APS血栓事件的独立危险因素。而高滴度的aCL、抗β2-GP1水平和LA阳性三者同时满足比其中某一项单阳性或前两者阳性而LA阴性时发生血栓事件的风险更大(三项均阳性时OR33.3，LA阴性但其他两者高滴度阳性时OR2.2)[15]。另有一项观察性研究纳入255例年龄小于55岁的脑卒中患者，包括22例(8.6%)APS患者，研究发现，脑卒中后48 h内急性期的aCL水平经12周后复测出现明显下降。脑卒中后48 h急性期的aCL-IgM水平与脑卒中严重程度呈正相关(β=0.127，SE=0.044)；脑卒中后48 h急性期内的抗β2-GP1-IgG水平与病程3个月转归情况有正相关性(β=0.034，SE=0.011)[16]。Khan等[17]亦认为，aPLs高滴度阳性与颅内病变呈正相关。多项对于年轻女性APS患者的研究表明，抗β2-GP1高滴度阳性患者的脑卒中患病风险增加2倍[18- 19]。另一项针对以色列50岁以下、无血管病常见危险因素的脑卒中患者的队列研究表明，抗β2-GP1被认为与APS脑卒中有更强相关性[20]。本研究中，aCL阳性率57.9%，抗β2-GP1阳性率78.95%，抗β2-GP1阳性率高于aCL，抗β2-GP1单阳性7例(36.8%)；双抗体阳性8例(42.1%)，与国外文献报道相符。因医院未开展狼疮抗凝物检测，无相应数据统计。因此，尽管LA阳性与高滴度的抗β2-GP1有一定重叠，为全面评估APS患者病情，需强调筛查aPLs(包括LA)的重要性。

影像学检查是判断脑卒中具体类型的重要手段。通过影像学分析，脑卒中可被分为缺血性和出血性脑卒中，以缺血性脑卒中最常见(71%)，后者又可进一步被分为大血管型(16%)、小血管/腔隙型(17.5%)、心源性栓塞型(26%)等[21]。大血管型脑卒中患者较其他类型患者具有更高的30 d内复发率(18.5%)[22]。该型脑卒中主要发生于大血管分叉处，最常累及的是大脑中动脉，其次是颈动脉，尤其是颈内动脉。本研究中，19例均为缺血性脑卒中。大脑中动脉也是本研究患者中最常累及的颅内/外大动脉11例(11/19)，其次是颈内动脉9例(9/19)。本研究中，大动脉管腔不同程度狭窄11例(11/19)，其中重度狭窄6例(6/11)；大动脉闭塞7例(7/19)；颈动脉内膜增厚伴斑块形成6例(6/19)。据文献报道，颈动脉狭窄程度、动脉管壁斑块破溃均是急性脑卒中的独立危险因素[23- 25]。动脉管壁斑块不稳定考虑与炎症、细胞外基质成分退化(尤其金属蛋白酶作用)、新生血管化有关[26]。另外，Medina等[27]认为APS患者的颈动脉内膜增厚并管腔狭窄(而非粥样斑块所致阻塞)发生率较健康对照组增加，存在颈动脉内膜增厚的APS患者发生脑卒中的风险较无颈动脉内膜增厚的APS患者增加3倍(95%CI0.78～14.3)。

本研究中有12例(12/19)患者存在腔隙性脑梗死。腔隙性脑梗死多位于大脑皮层下及脑干区。研究认为，其发生机制可能与小动脉/微小动脉的微栓子栓塞有关，亦与高血压有关。另外，本研究有2例(2/19)存在脑萎缩。Liberato等[28]提出，APS颅内微梗死灶所累及的部位是可导致认知功能下降或痴呆的关键部位，通过对功能MRI等结果的分析发现aPLs阳性与患者大脑功能缺损进而导致进行性痴呆有正相关性。

脑血管事件是APS高死亡率和患病率的主要原因之一，并可导致患者瘫痪等后遗症而使之生活能力下降甚至完全丧失生活能力。因此，阻止APS所致的反复脑卒中是治疗的主要目标。目前原发性APS的主要治疗方法是抗血小板治疗或联合抗凝治疗。国际上针对APS所致的脑卒中的治疗推荐主要仍基于部分回顾性研究及3项前瞻性研究的结果，对于更优化的治疗方案，仍存有争议[29]。本研究中，5例接受抗凝治疗，10例接受抗血小板治疗，其中4例给予阿司匹林+氯吡格雷双药抗血小板治疗。针对APS脑卒中患者的随访评估还需要更加系统全面，以便于进一步队列研究，探索针对该类患者的有效治疗方案。

综上所述，原发性APS并发脑卒中患者多合并一种或多种血管病常见危险因素。部分患者有心源性栓塞型脑卒中可能，应常规行TEE检查筛查患者心脏(瓣膜)病变。抗β2-GP1在APS并发脑卒中患者中阳性率更高。APS并发脑卒中患者同样最常累及大脑中动脉，其次为颈动脉(尤其颈内动脉)，强调对APS患者行颈动脉血管超声评估。抗血小板或联合抗凝治疗仍是APS脑卒中的推荐治疗方案。

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