传统免疫抑制剂在重度特应性皮炎和慢性荨麻疹中的应用

徐蓓蕾，姚　煦

(中国医学科学院 北京协和医学院皮肤病研究所， 南京 210042)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：179- 183

免疫抑制剂(immunosupressive agents，ISA)能够调节免疫活性，抑制机体免疫应答，可用于治疗免疫反应异常参与介导的炎性皮肤病，如特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)和荨麻疹。大多数AD和荨麻疹患者可以通过常规治疗得到改善，对于不能有效控制的患者可考虑应用ISA系统治疗。皮肤科常用的传统ISA有大环内酯类[如环孢素A(cyclosporin A，CsA)]和抗代谢药[如硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、甲氨喋呤(methotrexate，MTX)]。

环孢素A

作用机制

CsA主要作用于辅助性T淋巴细胞(helper T lymphocyte，Th细胞)。CsA进入T细胞后，首先与亲环蛋白(cyclophilin)结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶(calcineurin)的活性，从而抑制了活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cells，NF-AT)的激活[1]。NF-AT受抑制影响了白细胞介素2(Interleukin 2，IL- 2)和其他几种细胞因子的转录，从而抑制了调节T细胞活化关键的信号转导通路[2]。据报道，它也影响B细胞和树突状细胞[3]，还可以抑制成纤维细胞和角质形成细胞的生长相关通路[4]。

临床应用

AD：CsA是目前欧洲批准的唯一的一个用于短期常规治疗难以控制的严重AD患者的口服ISA。临床应用疗程较短，长期用药的安全性尚未确定[5]。Schmitt等[2]研究了602例重度AD患者在持续CsA治疗6～8周后的临床疗效，发现初始剂量较高的患者[4～5 mg/(kg·d)]比初始剂量较低的患者[2.5～3 mg/(kg·d)]更能较快改善病情，治疗2周时，病情严重度分别降低了40%和22%；但在6～8周，两组间总体疗效无明显差异，但接受高剂量CsA治疗的患者较低剂量组不良反应发生率明显增多。Sibbald等[6]研究发现，持续时间较长的低剂量CsA治疗有助于减少副作用并降低停药后复发风险。因此，用较高的初始剂量CsA控制病情后，应逐渐减量维持或者停药，以减少副作用并防止停药后病情复发。推荐应用2周初始剂量为5 mg/(kg·d)的CsA，然后根据临床反应和血清肌酐水平在随后的2～3个月内缓慢减量。治疗总长度通常为6个月[7]。鉴于持续应用CsA治疗AD可能出现潜在的不良反应，Garrido Colmenero等[8]提出间歇给药方案，即在病情控制后，改用CsA 5 mg/(kg·d)的周末间歇治疗方案；研究纳入5例特应性皮炎评分(scoring of atopic dermatitis，SCORAD)>40分的10～14岁重度AD患者，均使用CsA 5 mg/(kg·d)持续治疗超过1年，治疗反应及耐受性良好。这些患者持续治疗1年后，继续进行20周的周末5 mg/(kg·d)CsA的间歇治疗，其中4例患者在20周观察期内SCORAD评分较持续治疗期间无明显变化，CsA血药浓度下降56%～81%。这种方法增加了长期CsA治疗的安全性，减少了重度AD患者复发的风险。

荨麻疹：在2014年欧洲荨麻疹治疗指南中提出，CsA作为三线药物治疗严重的慢性荨麻疹(chronic urticaria,CU)患者。Kessel等[9]进行了CsA治疗严重CU的疗效和安全性研究，研究纳入120例严重CU患者，以3 mg/(kg·d)CsA为起始治疗剂量；在治疗最初2～15 d，有20例因不良反应停药，其余100例完成了3个月的治疗。总体有效率为82%，62例显效，20例有效，18例无效；在整个疗程中，CsA均耐受性好，较为安全，但仍需更大样本数量的临床研究来确定疗效。

不良反应：CsA的不良反应有肾毒性、高血压、胃肠道不适、感染、震颤、多毛症、头痛和牙龈增生等，罕见的不良反应有皮肤癌、淋巴瘤等[2]。CsA常见的长期不良反应主要为肾毒性和高血压，尤其见于大剂量[5 mg/(kg·d)或更高]使用者，减量或停药后大多可恢复。因此，定期监测血压和血清肌酐水平十分重要[5]。

硫唑嘌呤

作用机制

AZA口服吸收后，在体内迅速转化为6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)。6-MP有三条相互竞争的代谢途径：(1)经黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)转化为最终产物硫尿酸(6-thiouric acid，6-TU)并排出体外；(2)经巯嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyl-transferase，TPMT)转化为中间产物6-甲基巯嘌呤(6-methyl mercatopurine，6-MeMP)；(3)经过次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase，HGPRT)转化为AZA的有效活性产物鸟嘌呤核苷酸(thioguanine nucleotides，TGNs)[10]。6-MP在核苷酸代谢活跃的器官首先产生TGNs，由HGPRT和肌苷酸脱氢酶(inosine monophosphate dehydrogenase，IMPDH)介导，负责AZA的免疫抑制作用；其次由TPMT介导产生6-MeMP，负责AZA的毒性作用。TGNs通过抑制嘌呤核苷酸的生物合成来抑制DNA和RNA的合成，从而抑制T、B淋巴细胞的增生。此外，TGNs还可通过调节Rac-1基因活性和线粒体途径促进T淋巴细胞的调亡，从而发挥抗炎及免疫抑制作用[10]。

临床应用

AD：AZA是治疗AD的有效药物之一。Lee等[11]研究了AZA治疗AD患者的疗效，研究纳入20例AD患者(男16例，女4例)，以100 mg/d的AZA起始剂量治疗40周，治疗结束后，患者平均湿疹面积及严重度指数(eczema area and severity index，EASI)评分、瘙痒评分和睡眠质量均有明显改善，并且平均EASI评分改善程度较安慰剂对照组高。

荨麻疹：AZA可用于治疗严重的CU患者。Bhanja等[12]研究了AZA治疗CU的疗效好和耐受性，研究纳入自体血清实验阳性的荨麻疹患者，分为A、B两组，分别给予AZA(50 mg/d)和安慰剂治疗8周，随访36周，两组均以左西替利嗪(5 mg/d)为基础治疗；随访结束后，A组患者荨麻疹评分较B组患者明显降低。研究表明，AZA治疗荨麻疹患者疗效好，药物作用持续时间长，耐受性高。

不良反应：AZA常见的不良反应包括恶心、呕吐等胃肠道症状、骨髓抑制、感染、头痛、肝毒性和过敏反应，长期治疗可能使恶性肿瘤的风险性增高[5]。Flohr等[5]发现伴有炎症性肠病的患者长期AZA治疗有患淋巴瘤的潜在风险，但是风险的增加可能和炎症性肠病本身有关，而和药物无关。Ulrich等[13]发现AZA会增加患者的选择性UVA光敏性，对DNA造成损伤，并诱导恶性肿瘤的发展。因此，使用AZA治疗期间要注意防晒和避免光疗。TPMT是AZA代谢过程中具有遗传多态性的重要酶，与AZA的疗效及不良反应密切相关。患者TPMT活性越低，TGNs水平越高，6-MeMP水平越低。由于TGNs和治疗反应和骨髓抑制呈正相关，6-MeMP和肝毒性呈正相关，因此，TPMT活性越低，治疗反应越好，骨髓抑制风险越高，而肝毒性风险越低。Gisbert等[14]研究发现TPMT中等活性组骨髓抑制的发生率为14.3%，TPMT高活性组骨髓抑制的发生率为3.5%。因此用药前进行TPMT活性检测有助于减少AZA的骨髓抑制的风险。有研究建议TPMT活性正常者(≥15.4 U/ml)AZA起始剂量为2.5mg/(kg·d)，可能携带一个TPMT突变等位基因者(11.9～15.3 U/ml)AZA起始剂量为2.0 mg/(kg·d)或2.5 mg/(kg·d)，确定携带一个TPMT突变等位基因且TPMT活性中等者(6.0～11.8 U/ml)AZA起始剂量为1.0 mg/(kg·d)，TPMT活性低者(≤5.9 U/mL)不建议予以AZA治疗；怀孕或哺乳期妇女以及肝、肾和免疫系统受损者也不宜用AZA治疗[15]。由于TPMP活性和疗效和不良反应相关，因此在治疗前和治疗期间应监测TPMT活性、血细胞和肝酶水平，以便及时调整剂量，从而提高疗效、减轻不良反应。

甲氨喋呤

作用机制

MTX是叶酸类似物，可竞争性抑制二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase，DHFR)，阻碍二氢叶酸(dihydrofolic acid)转化为四氢叶酸(tetrahydrofolic acid，FH4)，从而抑制DNA、RNA和蛋白质的合成，阻碍淋巴细胞的增殖[16]。此外，低剂量MTX还有抗炎作用，主要机制是MTX可增加内皮细胞和成纤维细胞腺苷的释放，腺苷作为一种内源性抗炎剂，可以减少激活的中性粒细胞黏附到毛细血管内皮细胞膜[15]，从而降低由炎症介质导致的毛细血管通透性增高。

临床应用

AD：MTX可用于治疗难治性AD，但尚需更多随机对照研究来确定疗效、最佳剂量范围和反应幅度。Schram等[17]比较研究了MTX和AZA的疗效，研究者将AD患者随机分成两组，分别以MTX(10～22.5 mg/周)和AZA[1.5～2.5 mg/(kg·d)]治疗12周以上，发现两组均显效，疗效相当；治疗期间无不良反应。Lyakhovitsky等[18]研究了低剂量MTX对AD患者的疗效和安全性，对20例成人AD给予低剂量MTX(10～25 mg/周)，发现患者的SCORAD和皮肤病生活质量指数(dermatology life quality index，DLQI)均有明显改善；治疗期间，MTX较安全，疗效和耐受性好。MTX给药方式有口服片剂和注射两种，后者生物利用度更好。MTX用药应视个体情况而定，通常每周给药1次，取得最佳疗效的时间平均为10周，12～16周以后增加剂量一般不能提高疗效[18]。病情缓解后，MTX应逐渐减量或停用。以足够剂量(>15 mg/周)治疗12～16周无效的患者需考虑停止MTX治疗[16]。 MTX和AZA起效缓慢，皮下给药能提高对MTX治疗无反应或者有显著胃肠道不耐受患者的生物利用度和耐受性[5]。

荨麻疹：MTX可用于治疗严重的CU患者，但尚需大的随机对照试验来确定疗效。Sagi等[19]研究了MTX对高剂量一代和二代抗组胺药无效的顽固性CU患者的疗效和耐受性,研究纳入了平均病程为8～12个月的8例(男2例，女6例)顽固性CU患者，用15 mg/周的MTX治疗4.5个月后，7例(87%)有效，其中5例停用MTX和强的松1～10个月后未复发；治疗期间，患者疗效好、耐受性高。然而，最近发表的随机、双盲、安慰剂对照的试验认为MTX的疗效不能确定。研究用15 mg/周的MTX治疗29例CU患者3个月，并未在抗组胺药基础上增加疗效[20]。因此，尚需包含更大数量患者、更长时间的随访研究来验证MTX的疗效。

不良反应：MTX的不良反应主要有胃肠道症状、骨髓抑制、肝功能异常和肺纤维化等。其中，中国患者最常见的不良反应为肝功能异常。此外，还有皮肤癌和淋巴瘤的潜在风险，但一些低剂量MTX治疗的研究发现淋巴瘤在停药后可消退[18]。研究发现MTX导致的骨髓抑制通常是可逆的，在MTX减量或停药时会好转[18]。肺纤维化可能与短期或长期的药物应用有关，因此，有肺部疾病(哮喘、慢性咳嗽等)的患者不建议用MTX治疗。推荐所有服用MTX的患者补充叶酸以减少血液和胃肠道不良反应的发生率。一般来说，专家一致建议补充1 mg/d叶酸，可加至5 mg/d。低危患者MTX的累积剂量达3.5～4 g后应进行肝活检。目前在欧洲，Ⅲ型前胶原的氨基末端肽原已用于检测肝纤维化，可避免反复肝活检[16]。

结　　语

随着对ISA的临床研究的不断深入，ISA已经成为免疫反应异常介导的炎症性皮肤病的重要选择。ISA在重度AD中应用较多，在CU中属于三线治疗药物，目前尚需大量的基础研究和临床研究来确定ISA治疗的具体方法、安全性和有效性，从而更好地指导临床治疗。

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