原发性干燥综合征并发恶性肿瘤

姜梦迪，杨华夏，张　烜

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室， 北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：174- 178

原发性干燥综合征(primary Sjögren syndrome, pSS)是一种慢性、多系统受累的自身免疫病(autoimmune diseases，AIDs)，其主要特征为淋巴细胞炎性浸润外分泌腺导致泪腺及唾液腺功能受损，表现为口眼干；也可出现腺体外受累表现，引起关节炎、肾脏、血液和肺部病变等；血清学可有抗干燥综合征A抗体(Sjögren syndrome A antibody，SSA)、抗干燥综合征B抗体(Sjögren syndrome B antibody，SSB)等多种抗体表达[1]。pSS患者恶性肿瘤的发生率为普通人群的1.04～2.6倍，其中最不容忽视的即为血液系统肿瘤，有较高的发病率和死亡率[2- 3]。1964年Bunim和Talal[4]首次报道pSS患者罹患非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)的风险明显增高；之后有研究指出pSS患者出现淋巴瘤的风险可达普通人群的48倍[5]，其中边缘区淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphomas, DLBCLs)是最常见的类型[6]。

近年来有研究提示，除了血液系统恶性肿瘤，pSS患者也可合并各类实体肿瘤，如甲状腺癌在pSS中的发生率明显增高[7]。基于以上，pSS与恶性肿瘤之间存在千丝万缕的联系，应当引起临床医师的重视。本文对pSS合并恶性肿瘤的流行病学、临床特征、预测指标和预后的研究进展进行综述。

干燥综合征并发血液系统肿瘤

流行病学

血液系统肿瘤，包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等在pSS患者中的发病率高于普通人群，而淋巴瘤中NHL的发病率最高[8]。早期研究提示5%～10% pSS患者最终会并发淋巴瘤[9]。2005年有荟萃分析指出，在最常见的AIDs中，pSS患者并发NHL的风险远高于其他两类疾病(系统性红斑狼疮和类风湿关节炎)[10]。2014年的荟萃分析进一步分析了pSS并发NHL患者的特点：女性为主，超过90%；罹患NHL风险随着pSS病程的进展逐渐增高，在pSS诊断的最初5年内，其NHL发生率仅为4%；疾病进展至15年后，罹患NHL患者占10%；病程达20年后，NHL患者可占18%[7]。更有研究对584例pSS患者随访30年后发现并发NHL时平均年龄为54岁；从pSS诊断明确到NHL的时间间隔约为11年[11]。

肿瘤分型和分期

淋巴瘤：目前认为最常并发pSS的淋巴瘤类型为黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue, MALT)，为边缘区淋巴瘤的亚类；其次为DLBCLs[6,11- 12]。MALT占并发pSS的淋巴瘤患者的59%，DLBCLs和淋巴结边缘区淋巴瘤均占15%[11]。2015年雅典大学医学部通过对1993～2013年pSS并发淋巴瘤患者进行研究，发现pSS患者较普通人群罹患MALT的风险高28倍，罹患DLBCL肿瘤的风险高11倍；罹患霍奇金淋巴瘤的风险高13倍；女性为好发人群[12]。诊断不同类型淋巴瘤时肿瘤的分期各有不同：根据Ann Arbor分期，诊断出MALT时，约68%的pSS患者肿瘤分期为Ⅰ期；约20%～35%的患者已进展至Ⅳ 期。与MALT相比，罹患DLBCLs的患者诊断时已经接近肿瘤晚期，大多处于Ⅲ或Ⅳ期；且该类患者确诊时年龄更大，国际预后指数多高于1分[11- 12]。

多发性骨髓瘤及M蛋白血症：pSS患者并发多发性骨髓瘤的发病率增高，为普通人群的4～38倍[3,5,7]。pSS患者中并发M蛋白血症占22%，最常见的类型为IgGκ型M蛋白；若并发丙型肝炎病毒感染，最常见的为IgMκ型M蛋白[13]。

白血病：pSS并发白血病的报道不多，发病率约为普通人群的4倍[8]。

肿瘤预测指标

1978年，Kassan等[14]在提出pSS和淋巴瘤的相关性后，第一次提出淋巴瘤的临床预测指标：腮腺肿大、脾大、淋巴结病是 pSS并发恶性肿瘤的高危因素。这被之后的研究所证实[6,15- 16]。进一步研究指出：皮肤血管炎、周围神经病变和肾小球肾炎同样也是血液系统恶性肿瘤的预测指标[9,17]。血清学层面上，CD4+T细胞减少、补体降低、外周血类风湿因子及冷球蛋白阳性均提示肿瘤发生高危[9,11,18]。近来关于肿瘤预测的研究更为深入。在生物标记物层面上：唾液腺组织病理学中异位生发中心的出现、血清FMS样酪氨酸激酶3配体及血清B细胞活化因子水平增高均预示着淋巴瘤可能[18- 19]。基因组学层面，2016年纳入英国和法国共1 179例pSS患者和756例对照病例的队列研究，证实受损的A20蛋白参与肿瘤的发生，并进一步指出重组人肿瘤坏死因子α诱导蛋白3(recombinant human tumor necrosis factor alpha inducible protein 3，TNFAIP3)基因通过编码A20蛋白而影响B细胞中核转录因子κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)激活的机制[20]。当TNFAIP3基因突变，A20蛋白受损，NF-κB途径激活异常，从而导致淋巴瘤发生的风险增加。

预后

一项纳入1 045例pSS患者的西班牙队列研究分析显示：pSS患者的两大死因：一是并发NHL；二是原发病所致的多系统受累，如肺间质纤维化、肾功能衰竭、严重的冷球蛋白血症[21]。该项研究进一步指出：若患者的欧洲风湿病联盟对pSS病情制订的评估指数(EULAR-SS disease activity index, ESSDAI)评分大于14分或出现某些预测指标(淋巴细胞减少、M蛋白、低补体等)，患者具有较高的死亡率。关于淋巴瘤的总生存率(overall survival rate, OS)及无事件生存率(event free survival rate, EFS)，有研究提出ESSDAI评分高的患者OS及EFS均更差，预后不佳[12]。一项随访30年584例患者的队列研究揭示了不同类型肿瘤的不同预后：DLBCLs患者3年OS和EFS均为100%；MALT患者的3年OS和EFS分别为97% 和78%；淋巴结边缘区淋巴瘤的患者预后稍差，3年OS和EFS分别为80%和53%[11]。

干燥综合征并发实体肿瘤

大多数研究提示实体肿瘤在pSS中的发病率相较普通人群无显著性差异[5]。2006年发表在风湿病学年鉴的一项研究对507例患者随访8年，结论仍然支持上述观点[22]。但随着研究的深入和规模的扩大，发现部分实体肿瘤与pSS也有一定相关性。

流行病学

pSS患者中恶性肿瘤的发病率大约为2.2%～2.9%[3,5]，包括甲状腺癌、乳腺癌、消化道肿瘤、肺癌、泌尿系肿瘤、妇科肿瘤等。依据年龄分层，25岁至44岁患者实体肿瘤的标化发病率可达2.19，提示该年龄段的患者罹患肿瘤的风险高于其他年龄段；尽管pSS好发于女性，但研究得出男性pSS患者罹患实体肿瘤的风险较女性明显增加[3]。因地域的不同和纳入标准的差异，不同的研究对于实体肿瘤的类型和其与pSS之间的关系说法不一。

实体肿瘤类型

甲状腺癌：2012年，来自台湾的研究提出甲状腺癌与pSS具有一定相关性。该研究纳入7 852例pSS患者，193例罹患甲状腺癌，甲状腺癌在pSS中的标化发病率为3[3]。2014年荟萃分析同样指出甲状腺癌在pSS中的发病率增高，接近普通人群的3倍[7]。

乳腺癌及女性生殖系统肿瘤：一项来自美国的病例对照研究入组了84 778例乳腺癌患者，196例患者合并pSS；该研究同时挑选了相匹配的84 778例健康对照者，其中178例并发pSS；结果提示乳腺癌的发生与pSS不相关[23]。随后，德国研究者对近200 000例患有妇科肿瘤的自身免疫病患者的预后及危险因素分析，在1 516例pSS患者中，并发乳腺癌共16例，其标化发病率仅0.46，提示pSS患者出现乳腺癌的风险较普通人群低50%；合并宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌患者分别为2例、6例、2例，其标化发病率各为0.83、0.72、0.38[24]。

肺癌：肺癌在pSS中的发病率为0.15%～1.79%，其发病率低于其他AIDs如硬皮病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和炎性肌病[25- 26]。2001年日本研究者统计了153例肺癌并发AIDs患者，其中硬皮病94例，而pSS患者仅2例[26]。2015年，有研究指出pSS与肺癌存在一定相关性，该研究入组1993年至2010年pSS并发肺癌的10例患者，统计发病率为0.477%，明显高于普通人群。结果提示确诊肺癌的pSS患者年长于普通pSS人群(60.8岁vs. 44.9岁)，多为不吸烟女性；中心型肺癌和周围型肺癌比例相近，腺癌是最常见的病理类型，约占90%；表现多样，最常见占位、实变，或是结节、磨玻璃影等；60%肺癌患者具有多发淋巴结肿大[27]。其他研究表示肺癌和pSS的相关性并不明确[3,7,22]。

消化系统肿瘤：2012年有研究入组7 000多例罹患pSS的患者，其中3例并发结肠癌；该研究分析指出结肠癌在pSS人群中标化发病率仅为0.22，其发病率较普通人群明显降低；不排除是因为pSS患者长期应用非甾体抗炎药，而该药物曾被报道能降低结肠癌的发病率[3]。值得一提的是，一项入组4 000 000例男性士兵的临床研究，在随访26年后中发现约7 000例患者诊断pSS，其中30余例出现消化道肿瘤，多为结肠癌及口咽部肿瘤；该研究进一步指出pSS与消化道肿瘤的发生并不相关[28]。

其他肿瘤：研究统计了实体瘤包括脑部肿瘤、皮肤肿瘤、泌尿系统肿瘤、前列腺癌等，并未发现上述肿瘤与pSS之间明确相关[3,5,7,22]。

结　　论

pSS与恶性肿瘤之间存在千丝万缕的联系。其中血液系统肿瘤，尤其是NHL与pSS明显相关。除了临床与血清表型的研究，已有基因水平的研究探索了二者之间发生机制。实体肿瘤与干燥综合征的相关性弱于血液系统恶性肿瘤，其中甲状腺癌和结肠癌与pSS有一定的相关性。

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