肿瘤靶向治疗进展与加强医生继续教育的重要性

刘娜 王士博 陈衍

(第四军医大学:1西京医院消化病医院; 2学员旅; 3西京医院肿瘤内科，陕西 西安 710032)

·医学教育·

肿瘤靶向治疗进展与加强医生继续教育的重要性

刘娜1王士博2陈衍3*

(第四军医大学:1西京医院消化病医院;2学员旅;3西京医院肿瘤内科，陕西 西安 710032)

目的探讨临床医生掌握医学分子生物学理论和进展对临床肿瘤的诊断和治疗的重要性。方法分析以肿瘤发生相关的特异性分子作为治疗靶点的“分子靶向治疗”药物在现代肿瘤，包括神经系统肿瘤治疗中的作用。结果医学分子生物学理论和技术对临床肿瘤的诊断和治疗的发展起着推动作用，从分子生物学水平进行治疗已是现今肿瘤治疗领域的重要特征。结论国内广大临床医生对于分子生物学知识的掌握仍相对不足，这在一定程度上制约了“分子靶向治疗”在基层医院的开展。因此，临床医生通过继续教育掌握医学分子生物学的基本理论及最新进展是十分必要和迫切的。

继续教育; 分子生物学; 肿瘤; 治疗

近20年来，随着与医学分子生物学相关的基因组学，蛋白组学以及基因工程技术、生物信息等理论和技术迅速发展，包括中枢神经系统在内的肿瘤诊断已进入分子水平。临床对于肿瘤的治疗也进入了全新的“分子靶向治疗时代”，即以肿瘤发生、发展相关的特异性分子作为治疗靶点，利用生物学方法人工合成针对该分子的特异制剂进行肿瘤治疗的方法。这些特异性的治疗靶点涉及与肿瘤遗传、生长相关的基因、信号传导通路、血管生长因子、炎性因子、凋亡等。目前，这些制剂包括抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、蛋白酶小体抑制剂、环氧化酶-2抑制剂、抗白细胞分化抗原(cluster of differentiation, CD)20单克隆抗体、表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)受体单克隆抗体等[1-3]。

一、肿瘤分子靶向药物简介

1.抗血管内皮生长因子单克隆抗体(vascular endothelial growth factor monoclonal antibody, VEGF McAb)：肿瘤的生长及转移离不开新生血管通过血液为其提供的氧及营养物质。阻断新生血管的生长可在一定程度上抑制肿瘤的生长、转移及复发。研究表明，VEGF与新生血管的生长具有显著相关性。针对VEGF的促血管生长作用，2004年美国食品与药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)即批准了阿瓦斯丁(avastin)用于临床治疗结直肠癌。阿瓦斯丁为重组的人类单克隆IgG1抗体，通过中和VEGF，阻断其与内皮细胞上的受体结合而发挥作用[4]。除治疗结直肠癌外，阿瓦斯丁还被用于前列腺癌、肾癌、急性骨髓性白血病以及非小细胞肺癌等的治疗[5]。2009年，基于一项多中心、随机对照Ⅱ期临床试验的结果，阿瓦斯汀还被FDA快速批准用于治疗胶质母细胞瘤(临床上最常见，侵袭性最强的原发性脑肿瘤之一)[5]。

2.小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI)：研究显示，酪氨酸激酶活性上调可导致粒细胞的转化和增殖。因此，酪氨酸激酶活性上调与白血病尤其是慢性骨髓样白血病(chronic myelognous leukemia, CML)的发病有密切关系。2001年，美国FDA批准酪氨酸激酶抑制剂格列卫(glivec)用于治疗慢性髓性白血病。2003年，FDA又批准了格列卫用于治疗胃肠道间质瘤。此后，格列卫还被批准用于慢性嗜酸性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病等疾病的治疗。格列卫属人工合成的酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制受累细胞中的bcr-abl融合蛋白、c-kit激酶和血小板源性生长因子受体(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)的酪氨酸激酶或底物蛋白的酪氨酸磷酸化[6]。然而，格列卫在中枢神经系统肿瘤中的疗效甚微。吉非替尼和埃罗替尼是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，临床前动物试验证实两者均可发挥抗增殖和抑制转移的作用，从而延长生存期。然而临床试验并未达到预期效果，在中枢神经系统肿瘤中未显示出任何临床获益[7]。

3.基质金属蛋白酶抑制剂(inhibitor of matrix metalloproteinases, IMMP)：基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)是一类分解细胞外基质组分的蛋白酶，包括至少16种含有锌和钙的蛋白分解酶。在病理状态下，高表达的特异性MMP可促使细胞外基质解构降解，在肿瘤的生长、组织浸润、转移和血管生成过程中起着重要作用。与MMP高表达相关的肿瘤包括乳腺癌、结肠癌、胃癌、前列腺癌和肺癌等。自上世纪90年代以来，MMP即被用于恶性肿瘤的治疗[8]。巴马司他(batimastat)是第一代MMP抑制剂，对MMP家族具有广泛的抑制作用，主要缺点是口服生物利用度低及容易诱发肠道毒性。马立马司他(marimastat)为第二代MMP抑制剂，对于晚期胰腺癌具有良好疗效，可延长患者生存期。普马司他(prinomastat)是一种对MMP-2、3、9、14均有选择性抑制作用的MMP抑制剂，可用于非小细胞肺癌、前列腺癌的治疗。此外，已临床试验的MMP抑制剂还包括Metastat、Neovastat、BMS-275291等[9]。目前，基质金属蛋白酶抑制剂尚未在中枢神经系统肿瘤治疗中得到临床应用。

4.蛋白酶小体抑制剂：蛋白酶小体存在于真核细胞的细胞质及细胞核中，与细胞内的蛋白降解途径有关，可通过降解细胞内的调节蛋白或抑制蛋白达到调控细胞生长及凋亡的目的。蛋白酶小体抑制剂能够阻断蛋白酶小体的降解作用，使细胞内多种调节蛋白持续稳定表达，从而诱导细胞凋亡。硼替佐米(bortezomib)为小分子水溶性二肽硼酸化合物，属于第2代蛋白酶小体抑制剂。硼替佐米主要用于复发性和难治性多发性骨髓瘤的治疗，研究显示硼替佐米联合多西紫杉醇方案较与单用万珂硼替佐米对于多发性骨髓瘤具有更好疗效[10]。然而多项临床试验证实，硼替佐米并未提高中枢神经肿瘤的治疗疗效[11]。

5.环氧化酶-2抑制剂(cyclooxygenase inhibitor)：环氧化酶(cyclooxygenase, COX)是前列腺素内氧化酶还原酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶活性，是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。COX包括两种同功酶，COX-1定位于内质网，在大多数正常细胞中都定表达。COX-2位于核膜及内质网，仅在细胞受到刺激时上调表达，参与炎症过程及结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等肿瘤的发生发展。COX-2促进肿瘤发生发展的机制与COX-2能促进细胞的分裂增殖、抑制细胞凋亡、诱导新生血管生成、抑制机体免疫反应等有关。因此，抑制COX-2的活性可在一定程度上遏制肿瘤细胞的生长及侵袭。目前已进入临床应用的COX-2抑制剂包括塞来昔布(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)等。这些COX-2抑制剂除应用于关节炎及骨关节病的治疗外，已被FDA批准用于用于治疗家族性腺瘤样息肉以及结肠癌的治疗[12]。目前，环氧合酶抑制剂也尚未在中枢神经系统肿瘤中得到临床应用。

6.抗白细胞分化抗原20单克隆抗体：CD20抗原是一种非糖基化的跨膜磷酸蛋白，表达于前B细胞和成熟B细胞的表面，当淋巴细胞分化为浆细胞后，CD20的表达消失。这可能与CD20作为钙离子通道参与B细胞的成熟与分化的调节有关。研究显示，在95%以上的B细胞性淋巴瘤中也有CD20抗原的表达，而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中并无表达。这些特点使得CD20抗原成为单克隆抗体疗法治疗B细胞性淋巴瘤的理想靶抗原[13]。利妥昔单抗(rituximab)于1997年即被FDA批准用于非何杰金氏淋巴瘤的治疗，它也是FDA批准的首个用于肿瘤治疗的单克隆抗体。临床研究证实，利妥昔单抗对于非何杰金氏淋巴瘤的治疗效果显著，可大幅度提升患者的免疫机能，提高患者的生存率及延长存活时间，且副作用较低(多为用药后发热和寒颤)。此外，利妥昔单抗还被用于复发或难治性低度恶性和滤泡型B细胞淋巴瘤、小B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、免疫细胞瘤以及小B细胞淋巴瘤的治疗，均显示出良好的治疗效果[14]。

7.表皮生长因子受体单克隆抗体(epidermal growth factor receptor monoclonal antibody, EGFR McAb)：EGF是一类跨膜糖蛋白，在表皮源性正常组织的细胞中均有表达。EGF受体为一类具有酪氨酸激酶活性的膜表面受体，当ERF受体与EGF结合后即可启动多种下游信号通路，从而发挥调控细胞周期、调节细胞生长与分化、促进细胞分裂增殖以及促进损伤修复等作用。在病理状态下，胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌等组织内的EGF表达也显著增高。研究表明，EGF在肿瘤细胞的发生发展、分化、及转移等过程中发挥着重要的作用[15]。以EGF受体作为治疗靶点的生物制剂已应用于临床，其中以西妥昔单抗(cetuximab)在临床的应用最为广泛。西妥昔单抗与EGF受体特异性结合，从而阻断与EGF相关的肿瘤生物学行为，包括抑制肿瘤细胞分裂、抑制新生血管的生成、促进细胞凋亡等。西妥昔单抗对EGF受体表达阳性的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、结肠癌、非小细胞性肺癌等，无论是单独使用西妥昔单抗还是联合放化疗都可以提高患者的生存率，延长生存时间[16]。在神经系统肿瘤治疗领域，临床前期动物实验结果显示西妥昔单抗可抑制神经细胞生长并延长动物模型存活期，但在临床试验中并未能改善患者预后[17]。

二、我国临床医生分子生物学教育现状

我国普通高等医学院校早已普遍开设了医学分子生物学这门课程，通过对肿瘤相关分子生物学理论的学习，新近从医学院校毕业的青年医生已具备了基本的分子生物学理论及研究功底，而且他们也善于通过阅读基础及临床肿瘤学文献来解决临床中碰到的问题。然而，面对日新月异的肿瘤分子诊断理论以及分子靶向治疗方法，临床医生在实际工作中却常常面临知识老化的问题，他们原来掌握的肿瘤诊断及治疗理论已日趋落后，导致基层医生在进行肿瘤的诊治过程越来越受到制约，迫使他们必须不断地学习以便了解医学分子生物学的最新成果和进展。

三、加强临床医生分子生物学继续教育的途径

临床医生获取医学分子生物学知识主要有以下两个途径。

1.阅读文献：由于医学分子生物学是属于医学前沿领域的基础学科，所涉及的学科内容丰富、且发展极为迅速。为了及时了解专业动向、获取最新诊断治疗指南，基层医生应将继续教育作为职业生涯的基本任务之一。医学分子生物学继续教育的形式多种多样，其中最便捷的方式是持之以恒地阅读医学文献，包括阅读教材、专业杂志刊发的文献以及浏览医学类网络站点等。国家卫生教育部门组织编写的医学分子生物学教材虽然内容权威、名词准确，但可能存在版本更新周期缓慢以及所收录的前沿诊疗技术不足等缺点。因此，阅读国内外相关医学杂志刊发的文献，如研究综述、继续教育专题以及临床治疗指南应该作为临床医生扩大分子生物学知识、了解最新肿瘤诊治动态的最佳途径。医学文献的获取也已经不仅仅局限于通过图书馆或科室、个人征订的医学杂志。如今，计算机网络已联通了世界各个角落，计算机、手机已经成为我们处理个人事务及辅助临床诊疗的常用工具。得益于网络时代带给我们的便捷及大数据时代带给我们的丰富讯息，计算机文献检索涉及的数据库更新迅速、内容全面且操作简单易用。笔者认为，临床医生应将计算机文献检索作为查阅医学分子生物学研究进展的首选方式。

2.积极参加各种与分子生物学相关的学术活动：由于医学分子生物学发展迅速，多数临床医生尤其是基层临床医生对于医学分子生物学的新概念及诊疗新技术并不十分熟悉。因此基层医生应参加经常性的地区级或国家级学术讲座、学术会议与学习班。通过聆听专家讲课及观摩同行诊疗研究成果等，基层医生可在短时间内了解与肿瘤相关的生物学基础研究前沿及最新诊疗技术。另外，在参加学术活动的过程中，临床医生可与相关专家学者进行直接沟通和交流, 并取得他们的支持和帮助[18]。

总之，医学分子生物学是目前公认的生命科学中最具活力的医学领头学科。医学分子生物理论和技术已从基础研究渗透到临床各个领域，并对临床医学尤其是肿瘤的诊断及治疗进展起着重要推动作用。为了适应现代医学的发展, 更好地服务于患者，临床医生在日常临床工作之余，必须持续地对医学分子生物学理论知识及最新技术进行学习。此外，为了迎合临床医生更新知识的需要，医疗行政主管部门或各级医学会在当代临床医生中推行各种形式的医学分子生物学继续教育也是十分必要和迫切的。

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Clinicalprogressofmoleculartargetedcancertherapyandimportanceofstrengtheningcontinuingeducationofmedicalmolecularbiology

LIUNa1,WANGShibo2,CHENYan3

1XijingDigestiveDiseaseHospital;2StudentBrigadeofTheFourthMilitaryMedicalUniversity;3DepartmentofOncology,XijingHospital,Xi'an710032, China

ObjectiveThe study aims to investigate the importance of mastering theories and latest developments of medical molecular biology for diagnosis and treatment of cancer for the physicians in clinical practice.MethodsThe effects of drugs using in molecular targeted therapy for the treatment of cancer including brain cancer by interfering with specific targeted molecules which was needed for carcinogenesis and tumor growth.ResultsThe theories and technologies of medical molecular biology promoted the development of diagnosis and treatment of cancer in clinical practices. Treatment strategies at the level of molecular biology had been the important characteristics of modern oncologic therapy.ConclusionThe knowledge of medical molecular biology mastered by most of the Chinese physicians is not enough, which impedes the application of molecular targeted therapy in grass-roots hospitals. Therefore, it is necessary and urgent for clinicians to master the basic theories and latest developments of medical molecular biology.

Continuing education; Molecular biology; Cancer; Therapy

1671-2897(2017)16-445-04

R 73

A

第四军医大学教学课题基金资助项目(20140151)

刘娜，讲师、主治医师，E-mail:liunafmmu@163.com

*通讯作者： 陈衍，副教授、副主任医师，E-mail:chenyan@fmmu.edu.cn

2016-09-27；

2017-01-12)