变应性支气管肺曲菌病治疗中需警惕感染

汤 蕊文昭明

[中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院变态 (过敏)反应科，北京100730]

变应性支气管肺曲菌病 (allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)是一种由曲菌特别是烟曲菌 (Aspergillus fulmigatu，Af)引起的慢性、易复发的、累及支气管肺的变态反应性疾病，在成人哮喘中的发病率为2.5%[1]，在哮喘门诊中的发病率可高达13%[2]，且临床表现无特异性[3-4]、易误诊[5]，因而，关注哮喘病中潜藏的ABPA很有必要。ABPA影像学特征性表现为中心性支气管扩张(central bronchiectasis，CB)[6]。由于CB的存在以及需长期口服糖皮质激素，使患者易发生感染，因此在ABPA治疗过程中症状出现反复，应鉴别是由于病情活动而不是并发感染，由于二者治疗方法不同，鉴别诊断十分重要。

对象与方法

对象

收集北京协和医院变态 (过敏)反应科就诊的3例病情趋于活动的ABPA患者。

患者诊断标准:病例1和病例2分别于2006年和2007年就诊，诊断标准依据2002年Greenberger[7]的诊断标准。病例3于 1987年就诊，根据1977年Rosenberg等[8]的标准诊断，包括7条主要标准和3条次要标准，主要标准:(1)哮喘；(2)曲菌抗原呈速发皮试阳性； (3)血清总IgE升高； (4)CB；(5)有肺浸润病史 (暂时或固定性)；(6)嗜酸性粒细胞增加； (7)曲菌抗原沉淀抗体阳性。次要标准:(1)经重复痰培养或镜检烟曲菌阳性；(2)有棕色痰栓的病史；(3)对曲菌抗原呈Arthus反应 (迟发皮肤反应)[7]。患者在后续的随诊中检测了血清抗烟曲菌IgE抗体 (IgE-Af)和抗烟曲菌IgG抗体 (IgG-Af)均有明显升高。因而3例患者最后均符合2008年第7版Middleton's Allergy中ABPA的诊断标准[9]。

该病的主要治疗:口服糖皮质激素 (泼尼松)[10]，部分患者同时服用伊曲康唑[11]。

进行相关检查明确诊断，并长期治疗随访。

方法

3例定期在门诊随诊，观察发热、咳嗽、喘憋、咳痰栓、咯血等症状出现情况，并复查血常规、总IgE、IgE-Af、IgG-Af、X线胸片或胸部 CT、肺功能、痰培养等，并根据检查结果调整治疗方案。

病例1:女，45岁，反复咳喘发作30余年，病情时轻时重，9至10月加重，抗感染治疗无效，2006年就诊于本院。既往史:晨嚏多、清涕、眼鼻耳痒5～6年。家族史:母亲、女儿均患支气管哮喘。体格检查:一般情况可，双肺呼吸音清。辅助检查:血常规白细胞 (white blood cell，WBC)9.24×109/L，嗜酸性粒细胞 (eosinophil，EOS)百分比27%，Af皮试强阳性，血清总 IgE 2 000 kU/L，IgE-Af 5级/51.1 kUA/L，IgG-Af 70.6 mgA/L。多次胸部CT显示CB及游走性阴影，确诊ABPA，口服泼尼松和伊曲康唑治疗，此后病情时有反复。2013年9月，患者以全身不适、食欲减退就诊。体检未见异常，外周血WBC 14.04×109/L、中性粒细胞 (neutrophilic granulocyte，GR)占90%。因为需在并发感染和长期服用泼尼松之间作出鉴别，故急查总IgE(总IgE升高是ABPA活动的敏感指标)，结果基本同前，按细菌感染治疗，给予左氧氟沙星3 d后复诊症状明显减轻，后转外科诊为肛周脓肿。不久左上臂又患丹毒，抗感染后治愈。

病例2:女，48岁，反复咳嗽、咳黄痰、发热32年，27年前小开胸诊断为广泛支气管扩张，此后病情逐渐加重，出现活动后气短及咯血，2007年9月就诊于本院。既往史:鼻窦炎、百日咳。体格检查:一般情况可，双肺底闻及少量中小湿啰音，杵状指(＋)。辅助检查:血常规 WBC 12.21×109/L，GR 75.6%，EOS 1.4%。总 IgE＞5 000 kU/L，Af皮试(＋)，IgE-Af 5 级/71.6 kUA/L，IgG-Af 89.5 mgA/L。胸部CT:双肺囊性支扩，右下肺曲菌球，肺气肿。确诊ABPA合并曲菌球。予泼尼松和伊曲康唑治疗后，复查总IgE 2 996 kU/L、IgE-Af 5级/71.5 kUA/L，IgGAf 25.5mgA/L。患者治疗过程中反复发热、咳黄绿色或黑绿色痰，体格检查:双肺底有中小湿啰音。复查血常规:WBC 14.73×109/L，GR 89.2%，EOS 0.7%，总IgE 1 440 kU/L。胸部CT:双肺多发支气管扩张部分伴真菌球，双肺多发斑片影，双肺多发索条，纵隔、双肺门多发淋巴结，双侧胸膜肥厚。痰培养:铜绿假单胞菌阳性。予左氧氟沙星等抗感染治疗后，症状缓解。

病例3:男，25岁，喘憋、咳嗽、咳痰、低热20余年，1987年6月就诊于本院，予尘螨脱敏治疗后症状减轻，但下雨或接触垃圾时仍有喘憋发作。1998年患者咳黄绿色或灰白色黏稠痰液、痰栓及咯血。1999年因咳痰、喘憋加重，当地医院查X线胸片提示肺部浸润病变，予异烟肼等抗结核治疗后无好转，复查X线胸片肺部阴影增多，EOS 27%，2001年4月于本院住院治疗。辅助检查:血常规:WBC 13.42×109/L，Af皮试 (＋＋＋)，总 IgE＞5 000 kU/L，痰真菌培养:黑曲霉100%，痰结核分枝杆菌培养 (-)，行支气管镜:右上肺尖后段狭窄，双肺内有较多分泌物。胸部CT:右上肺巨大空洞。查免疫指标抗核抗体 (antinuclear antibody，ANA)、抗可溶性核抗原(extractable nuclear antigen，ENA)抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体 (anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、自身抗体均正常。诊断ABPA，停用抗结核治疗，予泼尼松及伊曲康唑治疗，患者症状缓解出院。随访过程中间断咯血、发热、黄痰多、气短，体格检查:双下肺可闻及湿啰音，右侧明显。复查血常规WBC(17.09～20.99)×109/L、GR 83.2%～94.4%、EOS 0～0.3%，总IgE 708 kU/L，IgE-Af 4级/39.3 kUA/L，IgG-Af 11.5mgA/L。痰培养:铜绿假单胞菌 (＋＋＋)，超广谱 β-内酰胺酶 (extendedspectrumβ-lactamases，ESBL)阴性的大肠埃希菌(＋)。胸部CT:双肺实质多发索条斑片影，双肺支气管扩张并感染，双侧胸膜增厚。继续予泼尼松和伊曲康唑治疗效果不佳，先后予罗红霉素、头孢拉定、左氧氟沙星、头孢呋辛、头孢克肟、莫西沙星治疗，患者症状改善，复查血常规:WBC(9.9～10.73)×109/L、GR 71.4%～79.7%，总 IgE 98.5～116 kU/L，IgE-Af 2级2.07 kUA/L，IgG-Af 25.1mgA/L。肺功能:一秒用力呼气容积 (forced expiratory volume in one second，FEV1)36.1%，FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，FVC)55.04%。

结 果

3例患者均出现了不同程度的病情反复，病例1为肛周脓肿引起全身不适，WBC和GR升高，糖皮质激素加量并加用伊曲康唑治疗无效，最终明确肛周脓肿诊断，抗感染治疗后症状缓解。病例2和病例3表现为发热、咳嗽、喘憋、咳痰栓、咯血、胸闷、气短、胸痛等，复查血常规 WBC、GR升高，总 IgE、EOS较前无明显升高，X线胸片或胸部CT可见斑片影，痰培养可见铜绿假单胞菌、大肠埃希菌等，加强糖皮质激素及伊曲康唑治疗效果不佳，予抗感染治疗后症状缓解；复查WBC、GR均有所下降，影像学改善；证实患者病情反复为并发感染，而不是ABPA病情活动所致。

讨 论

由于ABPA患者需要长期口服糖皮质激素，会降低身体免疫力，加之肺部大多有支气管扩张，这两个因素使患者易并发感染。并发感染后又因与ABPA的复发有一些相似之处，易于忽略而误诊。因此本文对此加以讨论以引起大家的重视。3例患者均因反复发热、咳嗽、咳痰、喘息，EOS升高、总IgE明显升高、IgE-Af、IgG-Af抗体升高、胸部CT显示CB和肺部阴影，明确诊断为ABPA。给予口服糖皮质激素和伊曲康唑治疗后病情得到控制，但在治疗过程中出现反复。如例1，患者长期口服糖皮质激素，突觉全身不适、食欲减退就诊。当时体检未发现异常，外周血WBC升高达14.04×109/L，GR 90%，是ABPA趋于活动还是并发感染，需要加以鉴别，二者外周血WBC和GR均可升高，但前者一般表现为总IgE也明显升高，急查总IgE，结果与以前基本相同，于是确定有感染存在，按感染治疗后，病情得到控制，最终明确为ABPA并发肛周脓肿。例2和例3在治疗过程中又出现发热、咳喘、临床表现与ABPA病情活动相似，此时应将ABPA复发与并发感染相鉴别，遂进一步深入查原因，外周血WBC和GR升高，总IgE和EOS升高不明显，痰培养发现铜绿假单胞菌和大肠埃希菌等，在抗感染治疗后，WBC、GR、胸部影像学均有所改善，病情得到控制，故ABPA并发感染诊断明确，避免了长期大量口服糖皮质激素及伊曲康唑治疗可能带来的不良反应。

目前广大临床医师对ABPA的诊断标准和治疗原则越来越熟知[12]，ABPA因肺内病变需长期治疗，由于病情活动和感染采取治疗措施不同，因此二者的鉴别很重要，需引起临床医师的重视，避免误诊误治给患者带来伤害。

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