袁轶群张 锐
(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科,上海200013)
免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4,IgG4)相关性疾病是一组以血清IgG4水平升高、病理组织中大量IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化为特征的疾病,其命名来自于患者血清中特异性升高的多克隆IgG4抗体[1]。最初对于它的认识主要集中于自身免疫性胰腺炎 (autoimmune pancreatitis,AIP)[2]。随着人们对该病研究的深入,许多既往认为的特发性疾病 (如Mikulicz病等)也纳入 IgG4相关性疾病的范畴[3],这类疾病可以累及泪腺、眼眶、下颌下腺、胰腺、胆管、后腹膜、肾脏等多处组织和器官,常表现为局灶性组织器官肿大,在不同组织器官可出现特异性临床症状。IgG4相关性疾病的确诊需要同时满足严格的临床、病理及血清学诊断标准[4]。自从该疾病的概念被提出以来,常有关于IgG4相关性疾病患者发生恶性肿瘤尤其是淋巴瘤的报道。Yamamoto等[5]基于数据库资料分析称,日本IgG4相关性疾病病例中恶性肿瘤的患病率为10.4%,大约是正常人群的3倍。近期有研究发现IgG4相关性疾病患者中,既往恶性肿瘤的发生率显著高于正常人群[6]。上述的研究和报道提示IgG4相关性疾病与恶性肿瘤之间可能存在关联,本文综述近年来国内外关于这两种疾病的相关报道,通过对两种疾病在发生形式和发生机制上的理解来认识IgG4相关性疾病并发恶性肿瘤可能的发生机制,以期为临床工作提供指导。
IgG4相关性疾病与淋巴瘤的发生关系密切,有报道表明淋巴瘤可以发生在IgG4相关性疾病之前或之后[7-8]。患者发生的淋巴瘤种类多样,以黏膜相关淋巴组织 (mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)结外边缘区B细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤最为多见。2001年Ochoa等[9]报道了1例继发于Küttner瘤的唾液腺MALT淋巴瘤病例,作者发现在反应性淋巴滤泡、纤维化和浆细胞浸润的背景基础上出现了单一的边缘区B细胞。虽然当时还没有提出IgG4相关性疾病这一概念,但是人们已经开始认识到诸如Mikulicz病、Küttner瘤在内的良性淋巴上皮性病变与MALT淋巴瘤发生有关。Cheuk等[10]经过回顾性分析发现30例眼附属器MALT淋巴瘤病理标本中6例眼附属器MALT淋巴瘤的病理组织符合IgG4相关性疾病的病理诊断标准,在这些病例中3例 (9%)有明确的IgG4相关性疾病病史。作者认为IgG4相关性泪腺炎可能具有向低级别淋巴瘤转化的倾向,同时提出了淋巴瘤本身表现出IgG4相关性疾病特点的可能性。Oles'等[11]对19例眼眶MALT淋巴瘤病理标本进行分析,发现其中10例符合IgG4相关性疾病的病理诊断标准,10例病理标本中IgG4+/IgG+细胞比值均>40%且伴有一定程度的纤维化和小血管增厚。Kubota等[12]回顾性研究114例眼附属器MALT淋巴瘤的病理标本,其中10例 (9%) 符合 IgG4+/IgG+>40%并将其纳入IgG4相关MALT淋巴瘤组,通过对比该组与非IgG4相关MALT淋巴瘤组和IgG4相关性炎症组的病理表现和血清学指标,认为该组表现出较非IgG4相关MALT淋巴瘤组显著的淋巴滤泡增生和纤维化,同时各项血清学指标更加接近IgG4相关性疾病的特点。以上研究表明IgG4相关性疾病与淋巴瘤尤其是MALT淋巴瘤的发生关系密切,但至今为止的研究以回顾性研究为主,缺乏IgG4相关性疾病引起淋巴瘤的直接证据。
淋巴瘤与IgG4分子之间还有另外一种相对少见的关联形式即表达IgG4的淋巴瘤。Sato等[13]曾报道1例IgG4阳性边缘区B细胞淋巴瘤。在之前报道的IgG4相关性疾病与淋巴瘤的病例中,IgG4阳性细胞作为淋巴瘤的背景存在,并不呈现淋巴瘤特异的单克隆轻链与单克隆重链基因重排的特征。而在这一病例中,IgG4阳性细胞作为成瘤细胞参与发病。之后Sato等[14]又报道过类似的淋巴瘤病例。这些病例中的淋巴细胞出现大量IgG4阳性浆细胞分化,并且IgG4阳性细胞的免疫组化特点及生物学标志并不完全符合浆细胞的特征。
IgG4相关性疾病与除血液性恶性肿瘤之外的其他类型肿瘤也存在关联。IgG4相关性疾病可能引起该疾病发生部位或全身其他部位的恶性肿瘤[15-16]。随着IgG4相关性疾病疾病谱的不断扩充,人们认为许多疾病如桥本甲状腺炎的部分类型可以纳入IgG4相关疾病的范畴[17],而这一疾病被认为能够引起甲状腺乳头状瘤的发生。Shiokawa等[18]发现在一组IgG4相关性胰腺炎的患者中继发或并发恶性肿瘤的比例为正常人群的2.7倍,且肿瘤多为胃癌等腹部肿瘤。Hirano等[19]在一组以IgG4相关性胰腺炎为主体的患者中进行随访,研究IgG4相关性疾病是否能诱发恶性肿瘤。与Yamamoto、Shiokawa等研究结果不同,Hirano等发现在剔除了上述患者后所得到的恶性肿瘤发生率与正常人群无显著差异,因此关于IgG4相关性疾病是否提高发生非血液性恶性肿瘤风险仍然存在争议。另外,不同亚型和部位的IgG4相关性疾病可能诱导发生的恶性肿瘤的类型及发生部位存在差异,眼附属器和涎腺部的IgG4相关性疾病多产生病变区域的淋巴瘤,AIP主要和胃癌等腹部非血液性恶性肿瘤有关[18]。两种疾病之间的确切关系仍然需要更长时间、更大样本量的研究来证实。
是否恶性肿瘤可以诱导IgG4相关性疾病的发生呢?目前仅有少数关于恶性肿瘤发生后继发IgG4相关性疾病的报道[7-8,20]。Yamamoto等[21]利用其建立的SMART数据库中的106例IgG4相关性疾病患者进行分析,发现共计11例在该病诊断之初或随访3年后出现恶性肿瘤,其中2例同时出现IgG4相关疾病和恶性肿瘤,4例先出现IgG4相关疾病 (含上述2例淋巴瘤),5例先出现恶性肿瘤。Wallace等[6]研究发现125例IgG4相关性疾病患者中既往恶性肿瘤的患病率为对照组人群的3倍,其中前列腺恶性肿瘤最为多见,其次为淋巴瘤。由此可以推测恶性肿瘤本身也可能是IgG4相关性疾病发生发展的诱因之一。通过上述报道发现:在Wallace的研究中,无一例IgG4相关性疾病发生于既往恶性肿瘤发生的部位。同样在Yamamoto的研究中几乎所有的恶性肿瘤发生的部位都不同于IgG4相关疾病的患病部位。这与恶性肿瘤继发于IgG4相关性疾病原发部位的报道不同[15,22]。
IgG4分子相比于其他IgG亚类分子具有特异的分子结构和作用。IgG4分子是人体IgG抗体中含量最少的类型,约占所有IgG分子的4%[23]。其生成是由B细胞通过类别转换重组 (class switch recombination,CSR)来产生同一抗原性的不同亚型的抗体实现的,这一过程受到T细胞的刺激,产生抗体的类型受到环境中细胞因子的影响。产生IgG4的过程在时间上发生在CSR的终末阶段,积累了大量的VDJ区域的突变,因此IgG4分子被认为具有最强的抗体结合亲和力[24]。由于铰链区的氨基酸组成特殊,不同IgG4分子之间可以发生Fab臂互换 (FAE)——不同特异性的IgG4分子 (通常不相关)互相交换其 “半分子”即一条重链和一条轻链——形成双特异性抗体[25],FAE使得体内的IgG4抗体功能上呈单一性从而难以形成较大的免疫复合物[26],同时使IgG4抗体具有很高的结合亲和力[27],在和其他IgG亚类分子的竞争中具有优势。另一方面,IgG4分子补体结合力弱且与除FcγRI之外的激活性FcγRs亲和力弱,但是和抑制性FcγRⅡb亲和力高于其他亚型IgG分子[28],所以与IgG1分子相比,IgG4分子不能产生充分的免疫效应但却可能通过与FcγRⅡb的结合抑制固有免疫和获得性免疫,影响抗瘤免疫。当IgG4分子与其他亚型的抗体分子共同结合形成免疫复合物,与抑制性FcγRⅡb和激活性FcγRs同时作用表现为免疫抑制效应[25]。因此即使是较低浓度的IgG4分子依然可以发挥免疫抑制的作用。
综上所述,IgG4分子被认为是一种具有抗炎作用的抗体,其在免疫抑制和免疫逃逸中的作用也渐渐得到重视。IgG4的浓度在包括IgG4相关性疾病、寻常天疱疮[29]在内的一些慢性炎症性疾病中升高,升高现象也可见于长期暴露于某种特殊抗原的人群[30],在部分黑色素瘤、胰腺癌等恶性肿瘤患者中亦可出现[31-32]。其中黑色素瘤的研究发现IgG4浓度与肿瘤的预后相关,认为IgG4分子通过破坏人体的抗瘤免疫,促进黑色素瘤的发生发展[33]。这样的观点或许可以帮助理解IgG4分子与恶性肿瘤之间的关系。
IgG4密切相关的肿瘤病理组织表现出类似炎症的部分特征:功能性生发中心、M2型巨噬细胞及FoxP3阳性调节T细胞 (Treg)。肿瘤组织也可以表现出类似部分炎症表现的Th2优势环境即伴有白细胞介素 (interleukin,IL)-10、IL-4、转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β 升高的背景环境[34]。由于IgG4 CSR的过程依赖于Th2类细胞因子如IL-4、IL-13和 IL-10的参与[35],因此目前认为Th2细胞在IgG4相关性疾病中发生中发挥重要作用。在IgG4相关性疾病的病理研究中发现大量的FoxP3阳性抑制性T细胞[36],这种抑制性T细胞联合IgG4阳性B细胞的现象同样可以见于部分黑色素瘤、胆管癌和胰腺癌等恶性肿瘤中[31,37]。Della-Torre等[38]提出IgG4相关性疾病的发病机制模型,认为该病是由T及B细胞对某种特异性抗原的长期、慢性免疫反应诱导产生,而辅助T细胞和抑制性T细胞在这一活化的免疫反应中提供了炎症因子环境。Kiyama等[39]研究发现B细胞激活因子 (B cell activating factor,BAFF)及增殖诱导配体 (proliferation inducing ligand,APRIL)在IgG4相关性疾病中显著升高,这两种肿瘤坏死因子与B细胞的生存、增殖相关,其中APRIL的过度表达被认为可能促进血液系统恶性肿瘤的发生。上述炎症相关的研究暗示了炎症可能促进恶性肿瘤的发生,不同类型的IgG4相关性疾病继发的恶性肿瘤类型具有偏向性,可能是不同部位的特异的组织细胞对于炎症环境刺激诱导产生的差异。有报道恶性肿瘤继发于原先发生IgG4相关性疾病的部位[15],IgG4相关疾病的特殊的炎症环境包括细胞及相关的细胞因子可能为恶性肿瘤的滋生提供了土壤。
上文提及Wallace等[6]观察到既往发生的恶性肿瘤与IgG4相关疾病在发生位置上的关系:在他的研究人群中,IgG4相关性疾病几乎不发生在既往恶性肿瘤发生的部位。Wallace认为既往发生恶性肿瘤的患者在经过治疗后发生免疫调节紊乱引起了IgG4相关性疾病的发生,亦或是肿瘤引起的增多的细胞毒性T细胞在两者发生之间起到了某种关联作用。另一种解释是恶性肿瘤带来的新抗原的免疫暴露导致免疫系统的紊乱和自身免疫性疾病的发生。Shiokawa等[18]发现并发恶性肿瘤与AIP的患者在恶性肿瘤治愈后其AIP往往不出现复发,因此试图将一部分IgG4相关性胰腺炎理解为一种副肿瘤综合征。目前关于自身免疫性疾病与恶性肿瘤的相关研究认为两种疾病之间存在相互促进的关系,Joseph等[40]认为体内的早期肿瘤细胞的突变基因表达的抗原可能诱导自身免疫性疾病的出现,这样一种假说或许也适用于解释恶性肿瘤诱导产生IgG4相关性疾病。
IgG4相关性疾病与恶性肿瘤之间的关系十分微妙,两者在发生上可能存在相互促进的关系,临床或病理表现上也常常具有相似性,因此正确认识这两种疾病对于临床工作具有指导作用。淋巴瘤作为与IgG4相关性疾病病理表现存在相似性的疾病类型,与IgG4相关性疾病的鉴别意义重大。诊断中需要警惕两种疾病并发的情况,IgG4阳性浆细胞分化的淋巴瘤虽然病例数较少但也不能忽略。综合临床表现、形态特点、免疫组化乃至分子病理学技术可以提高诊断的准确性。对于已知IgG4相关性疾病的患者,临床医师应警惕后续的恶性肿瘤发生的可能。恶性肿瘤是否能够促进IgG4相关性疾病的发生仍然需要更多的临床观察。
IgG4分子的特殊免疫学效应引起的免疫逃逸可以在一定程度上解释恶性肿瘤的发生,IgG4相关性疾病的炎症表现和潜在的自身免疫特性也可能在恶性肿瘤的发生中发挥作用,其中具体的机制也有待于进一步的探索,其结果也将为我们理解IgG4相关疾病的发生发展提供帮助。
[1]Khosroshahi A,Stone JH.IgG4-related systemic disease:the age of discovery[J].Curr Opin Rheumatol,2011,23:72-73.
[2]Hamano H,Kawa S,Horiuchi A,et al.High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis[J].N Engl JMed,2001,344:732-738.
[3]Stone JH,Zen Y,Deshpande V.IgG4-related disease[J].N Engl JMed,2012,366:539-551.
[4]Umehara H,OkazakiK,Masaki Y,etal.Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease(IgG4-RD),2011[J].Mod Rheumatol,2012,22:21-30.
[5]Yamamoto M,Takahashi H,Shinomura Y.IgG4-related disease and malignancy[J].Intern Med,2012,51:349-350.
[6]Wallace ZS,Wallace CJ,Lu N,et al.Association of IgG4-Related Disease With History of Malignancy[J].Arthritis Rheumatol,2016,68:2283-2289.
[7]Matsuo T,Ichimura K,Yoshino T.Local recurrence as immunoglobulin G4(IgG4)-related disease 10 years after radiotherapy to ocular adnexal extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue[J].JClin Exp Hematop,2011,51:125-133.
[8]Mitsui T,Yokohama A,Koiso H,etal.Development of IgG4-related disease 10 years after chemotherapy for diffuse large B cell lymphoma and longstanding bronchial asthma[J].Int JHematol,2013,98:122-128.
[9]Ochoa ER,Harris NL,Pilch BZ.Marginal zone B-cell lymphoma of the salivary gland arising in chronic sclerosing sialadenitis(Küttner tumor) [J].Am J Surg Pathol,2001,25:1546-1550.
[10]Cheuk W,Yuen HK,Chan AC,et al.Ocular adnexal lymphoma associated with IgG4+ chronic sclerosing dacryoadenitis:a previously undescribed complication of IgG4-related sclerosing disease[J].Am JSurg Pathol,2008,32:1159-1167.
[11]Oles′K,Składzień J,Szczepański W,et al.Immunoglobulin G4-related disease(IgG4-RD)in the orbit:mucosa-associated lymphoid tissue(MALT)-type lymphomas[J].Med Sci Monit,2015,21:1043-1050.
[12]Kubota T,Moritani S,Yoshino T,et al.Ocular adnexal marginal zone B cell lymphoma infiltrated by IgG4-positive plasma cells[J].J Clin Pathol,2010,63:1059-1065.
[13]Sato Y,Takata K,Ichimura K,et al.IgG4-producing marginal zone B-cell lymphoma[J].Int J Hematol,2008,88:428-433.
[14]Sato Y,Ohshima K,Takata K,et al.Ocular adnexal IgG4-producingmucosa-associated lymphoid tissue lymphomamimicking IgG4-related disease[J].JClin Exp Hematop,2012,52:51-55.
[15]Zhang YA,Shen XZ,Zhu JM,et al.Extensive metastatic cholangiocarcinoma associated with IgG4-related sclerosing cholangitis misdiagnosed as isolated IgG4-related sclerosing cholangitis:A case report and literature review[J].Medicine(Baltimore),2015,94:e2052.
[16]Taşli F,Ozkök G,Argon A,et al.The role of IgG4(+)plasma cells in the association of Hashimoto's thyroiditis with papillary carcinoma[J].APMIS,2014,122:1259-1265.
[17]Luiz HV,Gonçalves D,Silva TN,et al.IgG4-related Hashimoto's thyroiditis—a new variant of a well known disease[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2014,58:862-868.
[18]Shiokawa M,Kodama Y,Yoshimura K,et al.Risk of cancer in patients with autoimmune pancreatitis[J].Am JGastroenterol,2013,108:610-617.
[19]Hirano K,Tada M,Sasahira N,et al.Incidence ofmalignancies in patientswith IgG4-related disease[J].Intern Med,2014,53:171-176.
[20]Oshima Y,UsuiR,Manabe S,etal.IgG4-related tubulointerstitial nephritis and lymphadenopathy after therapy for malignant lymphoma[J].Intern Med,2012,51:1221-1226.
[21]Yamamoto M,Takahashi H,Tabeya T,et al.Risk of malignancies in IgG4-related disease[J].Mod Rheumatol,2012,22:414-418.
[22]Shimo T,Yao M,Takebe Y,et al.A case of adenoid cystic carcinoma associated with IgG4-related disease[J].Int JSurg Case Rep,2015,10:12-16.
[23]Vidarsson G,Dekkers G,Rispens T.IgG subclasses and allotypes:from structure to effector functions[J].Front Immunol,2014,5:520.
[24]Jackson KJ,Wang Y,Collins AM.Human immunoglobulin classes and subclasses show variability in VDJgene mutation levels[J].Immunol Cell Biol,2014,92:729-733.
[25]Aalberse RC,Schuurman J.IgG4 breaking the rules[J].Immunology,2002,105:9-19.
[26]van der Zee JS,van Swieten P,Aalberse RC.Serologic aspects of IgG4 antibodies.II.IgG4 antibodies form small,nonprecipitating immune complexes due to functional monovalency[J].J Immunol,1986,137:3566-3571.
[27]van der Neut Kolfschoten M,Schuurman J,Losen M,et al.Anti-inflammatory activity of human IgG4 antibodies by dynamic Fab arm exchange[J].Science,2007,317:1554-1557.
[28]Bruhns P.Properties ofmouse and human IgG receptors and their contribution to disease models[J].Blood,2012,119:5640-5649.
[29]Futei Y,Amagai M,Ishii K,et al.Predominant IgG4 subclass in autoantibodies of pemphigus vulgaris and foliaceus[J].JDermatol Sci,2001,26:55-61.
[30]Varga EM,Kausar F,Aberer W,et al.Tolerant beekeepers display venom-specific functional IgG4 antibodies in the absence of specific IgE[J].J Allergy Clin Immunol,2013,131:1419-1421.
[31]Harada K,Shimoda S,Kimura Y,et al.Significance of immunoglobulin G4(IgG4)-positive cells in extrahepatic cholangiocarcinoma:molecularmechanism of IgG4 reaction in cancer tissue[J].Hepatology,2012,56:157-164.
[32]Liu Q,Niu Z,Li Y,et al.Immunoglobulin G4(IgG4)-positive plasma cell infiltration is associated with the clinicopathologic traits and prognosis of pancreatic cancer after curative resection [J]. Cancer Immunol Immunother,2016,65:931-940.
[33]Karagiannis P,Gilbert AE,Josephs DH,et al.IgG4 subclass antibodies impair antitumor immunity in melanoma[J].JClin Invest,2013,123:1457-1474.
[34]Zen Y,Fujii T,Harada K,et al.Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglobin G4-related sclerosing pancreatitis and cholangitis[J].Hepatology,2007,45:1538-1546.
[35]Punnonen J,Aversa G,Cocks BG,et al.Interleukin 13 induces interleukin 4-independent IgG4 and IgE synthesis and CD23 expression by human B cells[J].Proc Natl Acad Sci USA,1993,90:3730-3734.
[36]Go H,Kim JE,Kim YA,etal.Ocular adnexal IgG4-related disease: comparative analysis with mucosaassociated lymphoid tissue lymphoma and other chronic inflammatory conditions[J].Histopathology,2012,60:296-312.
[37]Karagiannis P,Villanova F,Josephs DH,et al.Elevated IgG4 in patient circulation is associated with the risk of disease progression in melanoma[J].Oncoimmunology,2015,4:e1032492.
[38]Della-Torre E,Lanzillotta M,Doglioni C.Immunology of IgG4-related disease[J].Clin Exp Immunol,2015,181:191-206.
[39]Kiyama K,Kawabata D,Hosono Y,et al.Serum BAFF and APRIL levels in patients with IgG4-related disease and their clinical significance[J].Arthritis Res Ther,2012,14:R86.
[40]Joseph CG,Darrah E,Shah AA,et al.Association of the autoimmune disease scleroderma with an immunologic response to cancer[J].Science,2014,343:152-157.