嗜酸性粒细胞肉芽肿性血管炎:一个逐渐受到重视的疾病

田新平

(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科，北京100730)

嗜酸性粒细胞肉芽肿性血管炎 (eosinophilic granulomatosis with polyangitis，EGPA)过去称为 Churg-Strauss综合征，1951年首先由J.Churg和L.Strauss描述和报道[1]，是一种罕见的、以弥漫性坏死性血管炎伴血管外嗜酸性粒细胞肉芽肿形成为特征的风湿免疫性疾病，几乎均发生在有哮喘和组织嗜酸性粒细胞组织浸润的患者。国际上报道的发病率为 (0.11～2.6)/100万人，估计患病率为 (10.7～14)/100万人。在临床上EGPA通常会经历三个阶段:最初以哮喘起病，也称为前驱阶段，大多数患者的突出表现为反复发作的哮喘，可以伴有外周血嗜酸性粒细胞增多，但是与普通哮喘不同的是，这些患者会伴有呼吸道以外的表现，如关节疼痛、肌肉疼痛等肌肉骨骼系统症状以及过敏性鼻炎、鼻息肉、慢性鼻窦炎等耳鼻喉表现，这个阶段会持续数月至数年不等，在这个阶段，患者几乎都由呼吸专科医师管理。随着疾病进展，进入组织嗜酸性粒细胞的器官浸润阶段，患者会出现肺、心脏和胃肠道嗜酸性粒细胞浸润；表现为非固定性的肺部阴影、心肌受累和腹痛或消化道出血甚至穿孔。在疾病的第三阶段即血管炎阶段，患者会出现神经系统受累，这是血管炎期的特征性表现，最常见的表现为多发性单神经炎，肾脏和皮肤受累也出现在这个阶段，但是哮喘会缓解，这时进行组织活检有可能见到血管炎的病理改变；此时患者可能才会就诊于风湿免疫科。但有患者以上三个阶段可以同时存在或快速发展。因此，对EGPA的早期正确诊断，有赖于对EGPA的认识，尤其是处于前驱阶段和第二阶段的患者，这时检测血清自身抗体有助于早期诊断。近几年来，随着对EGPA的认识以及学科间协作和渗透的深入，风湿免疫科以外的其他相关学科也逐渐开始认识EGPA，尤其是呼吸学科领域，这一点可以从本期杂志中有关EGPA的文章中略见一斑。

虽然EGPA与肉芽肿性多血管炎 (granulomatosis polyangitis，GPA，过去称为韦格纳肉芽肿)和显微镜下多血管炎 (microscopic polyangitis，MPA)统称为抗中性粒细胞胞浆抗体 (anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相关血管炎，但是ANCA仅见于不到40%的EGPA患者[2-3]；近来对EGPA的病因和发病机制研究发现，EGPA的发病与 HLA-DRB104、HLA-DRB107及HLA-DRB4相关，在致病性细胞因子中以白细胞介素 (interleukin，IL)-5、IL-25和嗜酸性粒细胞趋化因子Eotaxin-3为最突出[4-5]，与IgE和IgG4的密切相关性都与另外两种ANCA相关血管炎有着很大差别，因此有学者提出应该把EGPA作为一个单独的系统性血管炎进行研究，这种观点也逐渐在被接受。

对血管炎的活动性做出正确的评估是血管炎管理中的难点。目前尚缺乏EGPA的特异性病情监测标志物，虽然ANCA和外周血嗜酸性粒细胞计数可以在一定程度上反映患者的疾病复发情况，但敏感性和特异性都比较差。近几年的研究显示，嗜酸性粒细胞趋化因子Eotaxin-3在EGPA活动期患者血清中的水平远高于非活动期患者，提示Eotaxin-3有望成为监测EGPA疾病活动与治疗反应的生物标志物，但这尚需进一步的研究证实。

尽快控制病情使病情达到缓解、避免脏器的不可逆损害是EGPA治疗的原则和目的。对于5F为0分的患者，仅需糖皮质激素治疗即可；而对于5F评分≥1的患者，大剂量糖皮质激素联合使用环磷酰胺仍然是标准的治疗方案。在病情缓解后的维持期治疗可以选用免疫抑制剂如硫唑嘌呤、霉酚酸脂、甲氨蝶呤等。基础研究发现EGPA为一个Th2介导的免疫功能紊乱性疾病，因此阻断嗜酸性粒细胞脱颗粒和阻断Th2细胞功能的干扰素-α在临床应用中取得一定的疗效；随着IL-5在EGPA发病中的作用得到证实，针对IL-5的单克隆抗体美泊利单抗 (mepolizumab)也被用于EGPA的治疗，初步研究结果显示美泊利单抗可以降低患者外周血嗜酸性粒细胞计数、减轻临床症状而且是安全的，一项10例难治性EGPA患者的研究中8例患者的病情达到缓解，且可以将糖皮质激素的剂量减少至7.5 mg/d以下，但是在停用美泊利单抗后，所有患者都出现病情复发。一些小系列的临床研究也显示利妥昔单抗能使一些常规治疗疗效不佳的EGPA患者病情缓解，提示B细胞在EGPA的发病中也起一定的作用。近年来也有人将伊马替尼(imatinib)用于EGPA的治疗，但尚需进一步临床研究证实。

总之，EGPA的特殊临床发展过程使其容易被漏诊，尤其是疾病的前二个阶段，患者会就诊于呼吸科和其他相关器官受累专科，因此加强对EGPA的认识，加强多学科协作是提高EGPA诊断率，做到早诊断、早治疗，减少不可逆脏器损害的最佳手段。可喜的是，在我国风湿免疫科以外的其他专科也逐渐在认识EGPA并从各自不同的角度对其进行研究，可以预期我国EGPA临床与基础研究将会在不远的将来取得长足进步，最终造福于广大EGPA患者。

[1]Abril A，Calamia KT，Cohen MD.The Churg Strauss syndrome(allergic granulomatous angiitis):review and update[J].Semin Arthritis Rheum，2003，33:106-114.

[2]Greco A，Rizzo M，Virgilio A，et al.Churg-Strauss syndrome[J].Autoimm Rev，2015，14:341-348.

[3]Vaglio A，Casazza I，Grasselli C，et al.Churg-Strauss syndrome[J].Kidney Int，2009，76:1006-1011.

[4]Zwerina J，Bach C，Martorana D，et al.Eotaxin-3 in Churg-Strauss syndrome:a clinical and immunogenetic study[J].Rheumatology(Oxford)，2011，50:1823-1827.

[5]Moosig F，Gross WL，Herrmann K，et al.Targeting interleukin-5 in refractory and relapsing Churg-Strauss syndrome[J].Ann Intern Med，2011，155:341-343.