补肾序贯结合活血化瘀方治疗子宫内膜异位症所致痛经的临床疗效及对CA125、PGF2α、OT的影响

孙 萃 魏郁清 王 淼 张志斌 汤 加 周亚红 杨艳琳

(江苏省无锡市中医医院妇科,无锡,214071)



补肾序贯结合活血化瘀方治疗子宫内膜异位症所致痛经的临床疗效及对CA125、PGF2α、OT的影响

孙 萃 魏郁清 王 淼 张志斌 汤 加 周亚红 杨艳琳

(江苏省无锡市中医医院妇科,无锡,214071)

目的:探讨补肾序贯结合活血化瘀中药对子宫内膜异位症所致痛经的临床疗效及对糖类抗原CA125、前列腺素(PGF2α)、催产素(OT)的影响。方法:将子宫内膜异位症痛经患者随机分成补肾序贯结合活血化瘀中药组(治疗组),中成药活血化瘀组(对照组),其中治疗组50例,对照组30例,观察治疗前后2组患者痛经改善情况,比较治疗前后2组患者血清CA125、PGF2α、OT水平的变化。结果:治疗组治疗痛经总有效率为96%,对照组治疗痛经总有效率为86.6%,两者总有效率差异有统计学意义(P<0.05)。2组治疗后痛经程度评分及兼症改善评分均较治疗前差异有统计学意义(P<0.05),其中治疗组治疗后的兼症评分下降程度与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗后2组患者血清CA125、PGF2α、OT含量均较治疗前明显下降(P<0.05),比较治疗组的效果更加明显,其中对CA125及OT水平的影响与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论:活血化瘀方治疗子宫内膜异位症痛经患者,可以明显改善患者的痛经和兼症症状,降调患者经期血清中CA125、PGF2α、OT等水平,而与补肾序贯法结合使用则疗效更显著,推断中药活血化瘀方治疗内异症的作用机制可能与降调上述指标有关,而补肾序贯中药可能具有免疫调控机制,能够改善痛经患者内分泌环境,不利于异位内膜的黏附,侵袭,从其作用靶点即“源头”上遏制而显疗效。

补肾序贯结合活血化瘀方;子宫内膜异位症;痛经;CA125;PGF2α;OT

子宫内膜异位症(Endometriosis,EMS)被喻为21世纪困扰妇女的疑难病,在全球范围内发病率正呈逐年上升趋势,育龄妇女患者约占10%,在临床上以渐进性加重的痛经、慢性盆腔痛、性交痛、月经异常和不孕为主要症状,其中以痛经症状最为常见。据统计EMS患者87.7%有痛经,这种长期的周而复始以及渐行加重的经行疼痛严重影响着患者的身心健康,缓解和解除痛经已经成为EMS患者最关心、最迫切的治疗要求[1]。本研究采用补肾序贯结合活血化瘀法治疗子宫内膜异位症痛经患者,对其临床疗效及患者经期血清中糖类抗原(CA125)、前列腺素(PGF2α)、催产素(OT)等指标的影响进行了相关研究,现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究对象为2010年12月至2014年8月无锡市中医医院妇科门诊就诊的子宫内膜异位症痛经患者,符合诊断标准,知情同意。选取80名患者,按随机化原则分成治疗组(补肾序贯结合活血化瘀中药组)和对照组(中成药活血化瘀组)。其中治疗组50例,年龄22～49岁,平均年龄(34.10±7.85)岁,痛经年限1～20年,平均年限(6.04±3.66)年,轻度痛经12例,中度痛经27例,重度痛经11例;对照组30例,年龄19～50岁,平均年龄(31.80±7.06)岁,痛经年限1～12年,平均年限(5.26±2.76)年,轻度痛经8例,中度痛经14例,重度痛经8例。2组患者年龄、痛经年限、痛经程度等指标经统计学处理,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料的比较

1.2 诊断标准

1.2.1 子宫内膜异位症西医诊断标准 参照“子宫内膜异位症的诊断和治疗规范”制定[2]。1)育龄期妇女有进行性加重的痛经、不孕或慢性盆腔痛;2)妇科检查可扪及痛性结节或可触及与子宫相连的子宫内膜异位囊肿;3)超声检查符合子宫内膜异位症或子宫腺肌病的诊断;4)或之前的手术证实为子宫内膜异位症。

1.2.2 痛经程度及兼症评分标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]评定痛经程度评分及分级标准。痛经程度评分痛经程度评分:月经期及其前后小腹疼痛计5分(基础分),腹痛难忍计1分,腹痛明显计0.5分,坐卧不宁计1分,休克计2分,面色苍白计0.5分,冷汗淋漓计1分,用一般止痛措施疼痛暂缓解计0.5分,伴腰骶疼痛计0.5分,伴恶心呕吐计0.5分,伴肛门坠胀计0.5分,伴大便次数增多计0.5分,疼痛在1 d以内计0.5分,疼痛每增加1 d增加0.5分,评分越高,表示痛经越重。痛经程度分级:重度:痛经症状积分≥14分;中度:痛经症状积分为8～13.5分;轻度:痛经症状积分<8分。兼症分别为慢性盆腔痛、性交痛、阴部坠痛、月经过多、经期延长、经行乳胀,对每个兼症按无(0分)、轻(1分)、中(2分)、重(3分)的等级进行评分,累计分数总和为兼症评分。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准:1)符合子宫内膜异位症的西医诊断标准;2)为生育期女性,均为无锡市中医医院妇科门诊患者,共80例,随机分为2组,治疗组50例,对照组30例;3)月经规律,周期21～37 d;4)无其他内分泌、免疫和代谢性疾病;5)3个月内未接受过激素治疗;6)之前的手术证实为子宫内膜异位症,暂时无手术指征;7)患者要求保守治疗。

排除标准:1)合并子宫肌瘤、盆腔感染、盆腔恶性肿瘤等妇科疾病者;2)合并全身重要脏器严重疾病及功能不全者;3)合并严重神经、精神疾病者。

1.4 治疗方法 治疗组采用补肾序贯(含滋阴方和补阳方)结合活血化瘀方按照月经的不同分期,序贯使用,日1剂，口服;对照组在非经期口服桂枝茯苓胶囊(江苏康缘药业股份有限公司生产,310 mg/粒，国药准字Z10950005),经期口服散结镇痛胶囊(江苏康缘药业股份有限公司生产,400 mg/粒，国药准字Z20030127),按照说明使用。连续治疗3个月经周期。治疗前后对痛经症状进行评分,并在治疗前后采集患者月经最初48 h内静脉血,分别采用化学发光免疫法(CLA)测定患者血清中CA125水平,用酶联免疫吸附实验(ELISA)测定患者血清中8异前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)、OT,得出水平,最后进行统计学分析。治疗组:经期予活血化瘀方,药物组成:炒当归10 g、益母草15 g、泽兰10 g、赤芍10 g、川牛膝10 g、五灵脂10 g、制香附10 g、生山楂10 g、延胡索10 g、茯苓10 g;经后期(月经干净至月经第15天或排卵前)予滋阴方合活血化瘀方,药物组成:炒当归10 g、赤芍10 g、白芍10 g、枸杞子10 g、黄精10 g、山茱萸10 g、山药15 g、生地黄15 g、菟丝子10 g、五灵脂10 g、鬼箭羽10 g;经前期(经前第15天或排卵后至月经来潮)予补阳方合活血化瘀方,药物组成:炒当归10 g、巴戟天10 g、淫羊藿10 g、仙茅10 g、鹿角片10 g、枸杞子10 g、山茱萸10 g、炒白术15 g、五灵脂10 g、鬼箭羽10 g。以上药物水煎服用,日1剂,分2次口服,连续治疗3个月。对照组:非经期口服桂枝茯苓胶囊,3粒/次,3次/d,月经期服用散结镇痛胶囊,4粒/次,3次/d。连服3个月。

1.5 观察指标和疗效标准

1.5.1 痛经程度评分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]中痛经程度评分及分级标准。评分越高,表示痛经越重。

1.5.2 观察指标 2组患者均于治疗前末次月经最初48 h内及停药后第1次月经最初48 h内来院采集肘静脉血3～4 mL,采用酶联免疫法吸附试验双抗体夹心法测试各组血清PGF2α及OT浓度。试剂盒均由上海蓝基生物科技有限公司提供,分别使用人8异前列腺素F2αELISA试剂盒(编号E011P0207)测定8-iso-PGF2α,人后叶催产素ELISA试剂盒(编号E01O0023)测定OXY。采用化学发光免疫法(CLA)测定CA125水平得出最终数据。

1.5.3 疗效判定标准 痊愈:服药后痛经及其他症状完全消失,痛经积分为0,连续3个月经周期未见复发。显效:经期腹痛痛经及其他症状减轻,不服止痛药能坚持工作,治疗后痛经积分降至治疗前痛经积分的1/2以下。有效:痛经减轻、其余症状好转,服止痛药能坚持工作,治疗后痛经积分降至治疗前积分的1/2～3/4。无效:痛经及其他症状无改善,积分无变化或积分反而较疗前升高。

2 结果

2.1 临床疗效 结果显示治疗组痊愈率为12%,总有效率为96%。对照组痊愈率为6.7%,总有效率是86.6%。经χ2检验治疗组与对照组比较,总有效率治疗组优于对照组,差异有统计学意义(χ2=-9.367,P=0.025<0.05)。见表2。治疗前后比较,治疗组(P=0.00)与对照组(P=0.00)均能改善患者痛经症状,差异有统计学意义(P<0.05),并且治疗组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗组(P=0.00)与对照组(P=0.00)均能改善患者兼症,且治疗组优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 2组患者总有效率的比较[n(%)]

表3 治疗前后痛经程度评分、兼症改善积分比较

2.2 疗效指标 2组治疗前后血CA125、8-iso-PGF2α、OT的变化治疗前后比较,治疗组(P=0.001)与对照组(P=0.000)均能降低CA125,有显著性差异,并且组间比较,治疗组优于对照组(P=0.041);治疗组(P=0.004)与对照组(P=0.036)均能降低8-iso-PGF2α,差异有统计学意义(P<0.05),但组间比较2组差异有统计学意义(P>0.05);治疗组(P=0.000)与对照组(P=0.003)均能降低OT,且组间比较治疗组优于对照组,差异有统计学意义(P=0.021<0.05)。见表4。

3 讨论

由于子宫内膜内异症所致痛经给患者带来的痛苦大,疾病的复发概率高,难以治愈,使得目前对于子宫内膜异位症的治疗成为研究的热点。内异症引起疼痛的发病机制至今在西医学领域尚未完全明确,而内异症的临床主要表现为进行性加重的经行腹痛,痛有定处,多数患者盆腔内可触及包块、结节,属于中医学中典型的血瘀证侯并已得到公认,故在中医学领域临床多从血瘀论治[4]。瘀血停蓄体内会引起一系列病理演变,血瘀于内,血不得归经而致月经不调;瘀血停聚,阻滞冲任、胞脉,气血运行受阻,不通则痛,故见痛经;瘀血留滞,日久渐成瘕。因此,临证多从活血化瘀论治。临床观察发现,活血化瘀药治疗EMS具有疗效好,见效快,疗程短,无不良反应等优势,可在短时间内促进子宫内膜血液循环,逐渐恢复子宫内膜正常功能,异位的子宫内膜消失,增生的组织逐渐变软,最后消散。如曹立幸[5]等发现具有活血化瘀、软坚散结功效的妇痛宁对EMS模型大鼠的脾脏NK细胞具有显著的调节作用。李佶[6]等用益气活血、化瘀通腑中药内异一号治疗EMS患者,结果可见患者外周血NK细胞活性升高,CD4降低,CD8升高,CD4/CD8比值下降,IL-2降低(P<0.01)。

表4 血CA125、8-iso-PGF2α、OT的比较

研究表明子宫内膜异位症发生既与前列腺素(PG)含量增高有关,同时也与子宫平滑肌不协调收缩或过度收缩有关[7]。痛经患者子宫内膜中前列腺素含量较正常妇女明显升高,且PGF2α/PGE2的比值更是明显升高。PG-2增高可以诱发局部炎性反应,导致局部痛觉敏感;PGF2α可作用于子宫肌层,使平滑肌收缩,甚至痉挛,同时导致子宫内压升高,子宫血流量减少致子宫缺血缺氧而出现痛经[8];催产素(OT)增高是导致痛经的另一个重要原因,有研究表明痛经患者体内OT含量较正常妇女高[9]。OT不仅直接作用于子宫肌细胞引起子宫收缩,而且还同时刺激内膜细胞释放PGs,建立适度的子宫收缩必须依靠OT和PGs的相互协调来实现。CA125是来源于体腔上皮细胞的一种糖类抗原,主要存在于子宫内膜、宫颈上皮、输卵管、腹膜等。体液中的CA125异常增高,主要由富含CA125抗原的组织异常增生所致。许多研究表明,子宫内膜异位症患者血清CA125显著升高,而经过治疗后血清CA125水平则明显下降[10-11]。国内外大多数学者因此认为,将CA125用于子宫内膜异位症疗效评价和预测复发,可有效地避免腹腔镜的2次探查[12]。将以上各因素作为疗效评价指标,是研究和临床处理EMS的重要课题。有学者[12]运用化瘀止痛方(五灵脂、三七、没药、木香、延胡索、乌药、白芍、浙贝母、猫爪草、甘草)口服治疗子宫腺肌病痛经患者20例,结果表明:化瘀止痛方能够明显改善患者的痛经症状,治疗后症状改善积分、痛经程度积分显著下降。治疗前后比较,患者经期血清PGF2α、PGE2和OT水平差异有统计学意义(P<0.05)。表明其治疗子宫腺肌病痛经的作用机制可能与调控经期血清PGF2α、PGE2和OT水平有关。

夏桂成教授认为,本病主要病机在于正气不足,肾气虚弱,在行经之际无力推动气血运行,致使瘀血停留于胞脉胞络之中,流溢于子宫之外,并且随着月经周期中肾阴肾阳的相互转化不利而致痛经。因此认为在治疗上还应根据月经周期采用经后期滋阴养血、经间期补肾调气血为主、经前期补肾助阳为主、经期以活血化瘀为主的补肾调周的基础上使用活血化瘀法方能收到奇效[13]。在此理论指导下,我们采用补肾序贯的方法(即遵循经后期滋肾阴、经前期补肾阳的辨证原则)结合活血化瘀中药治疗EMS痛经取得了更为满意的临床疗效[14]。我们前期的实验研究结果也表明补肾序贯结合软坚化瘀方较单纯使用活血化瘀药物能更好的降低子宫内膜异位症大鼠基质金属蛋白酶-2蛋白的表达,认为其能改善内分泌环境,通过降低异位内膜“侵袭”能力达到治疗作用[15]。

本研究显示,经中药治疗后,患者的痛经症状明显减轻,痛经程度积分及症状改善积分显著下降,但治疗组的临床疗效更显著,两者总有效率差异有统计学意义(P<0.05)(治疗组治疗痛经总有效率为96%,对照组为86.6%);治疗后患者经期血清中CA125、PGF2α、OT含量均较治疗前明显下降,其中补肾序贯结合活血化瘀法对CA125及OT水平的调控更好,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。由此认为活血化瘀中药可能是通过降调子宫内膜异位症痛经患者经期血清中PGF2α、OT等水平,使过度收缩的子宫肌层舒张从而缓解疼痛的,中药治疗本病的作用机制可能与降调上述指标有关;而加用补肾序贯法后对CA125、OT的降调更为显著,这可能与补肾序贯中药具有免疫调控机制,能够改善痛经患者的内分泌环境,不利于异位内膜的黏附、侵袭,从作用靶点即“源头”上即加以遏制,阻止疾病的发生或发展以进一步缓解了患者的痛经症状,这一点还有待于以后的深入研究进一步加以证实。

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(2016-02-17收稿 责任编辑：王明)

The clinical efficacy of dysmenorrhea caused by endometriosis and the influence on the sutems as CA125、PGF2α、OT through the treatment of combination of Bushen Xuguan and activing blood circulation

Sun Cui ,Wei Yuqing,Wang Miao,Zhang Zhibin,Tang Jia,Zhou Yahong,Yang Yanlin

(HospitaloftraditionalChineseMedicineinWuxiCityJiangsu,Wuxi214071,China)

Objective:To investigate the clinical efficacy of dysmenorrhea caused by endometriosis and the influence on the sutems as CA125、PGF2α、OT through the treatment of combination of Bushen Xuguan and activing blood circulation.Methods:The choice conforms to this topic diagnosis standard research object 80 examples stochastically divides in to the experimental group 50 examples,the comparison group 30 examples.The experimental group uses Bushen Xuguan and activing blood circulation treatment of Tradition Chinese medicine.The comparison group uses activing blood circulation treatment of Chinese medicine.Improvement of dysmenorrhea and the serums as CA125、PGF2α、OT were tested pretherapy and after treatment.Results:The total efficiency(96%)of experimental group was higher than comparison group(86.6%),the difference was significant(P<0.05).The two groups both can lower dysmenorrhea score and Jian Zheng score.Experimental group can effectively lower Jian Zheng sorce superior to comparison group(P<0.05).The two groups both can lower the serums as CA125、PGF2α、OT.Experimental group can effectively lower the serums as CA125、OT，superior to comparison group(P<0.05).Conclusion:Treatment of activing blood circulation can extenuate dysmenorrhe and Jian Zheng in Endometriosis patients,lower serums as CA125、PGF2α、OT.However the clinical efficacy of treatment of combination of Bushen Xuguan and activing blood circulation was better than treatment of activing blood circulation。So we can infer that mechanism of TMC was related with lowering the above-mentioned serums.At the same time，we can also infer that treatment of Bushen Xuguan can regulate immunity and endocrine.It is harmful to to adhesion and incursion of ectopic endometrial.Thereby it is a fundamental treatment.

Treatment of combination of Bushen Xuguan and activing blood circulation;Endometriosis;Dysmenorrheal;CA125;PGF2α;OT

江苏省中医药局科技资助项目(编号:LZ11124)

孙萃(1984.10—),女,硕士,主治医师,研究方向:妇科生殖内分泌,E-mail:396128408@qq.com

魏郁清(1965.03—),女,医学博士,主任中医师,研究方向:从事月经失调类、生殖类疾病的研究,E-mail:wyq5958@aliyun.com

R271.11+3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.11.014