氯氮平治疗难治性精神分裂症的优化治疗方案

李媛媛，张云淑，王 健，栗克清，王红英

河北省第六人民医院心身疾病科，河北保定 071000

·论 著·

氯氮平治疗难治性精神分裂症的优化治疗方案

李媛媛，张云淑，王 健，栗克清，王红英

河北省第六人民医院心身疾病科，河北保定 071000

目的 评价氯氮平合并其他抗精神病药物治疗难治性精神分裂症的有效性。方法 电子检索Medline、EMBASE、中国生物医学文献数据库等中英文数据库，纳入关于氯氮平合并其他药物治疗难治性精神分裂症的随机、半随机及临床对照试验。依据Cochrane 协作网RevMan 5.3版质量评价标准评价研究质量和提取数据进行Meta分析。结果 共47个研究进入Meta分析，分别是与利培酮、阿立哌唑、舒必利、齐拉西酮、无抽搐电休克、丙戊酸盐、碳酸锂合用的研究。分析结果显示：氯氮平联合其他药物治疗难治性精神分裂症的疗效大多优于单用氯氮平组(P均<0.05)，仅与碳酸锂合用的Meta分析结果显示：试验组和对照组差异无统计学意义(8周：RR=1.27，95%CI=0.82～1.97，P=0.28；12周：RR=1.53，95%CI=0.45～5.13，P=0.49)。结论 氯氮平联合其他药物治疗难治性精神分裂症，并不是简单的作用相加，合用可能使神经受体功能甚至生化方面发生有益于健康的生物学变化，从而使精神功能恢复正常，病情得以控制。故针对具体患者对所用的药物做合理配伍，有可能达到提高疗效、减少不良反应的目的，可作为难治性分裂症治疗的策略之一。

氯氮平；难治性精神分裂症；有效性； Meta分析

ActaAcadMedSin，2016,38(6)：666-678

氯氮平为多受体作用的药物，疗效优于传统抗精神病药物。目前氯氮平被公认为是治疗难治性分裂症的最佳药物及金标准[1- 2]。所谓难治性精神分裂症，国内外比较公认的是1996年Kane[3]修订的定义：(1)过去5年对3种剂量和疗程适当的抗精神病药物(至少2种不同化学结构)反应不良；(2)患者不能耐受抗精神病药物的不良反应，即使有充分的维持治疗或预防治疗，病情仍然复发或恶化。有研究显示，氯氮平对50%以上的难治性精神分裂症的效果并不明显[4]。有学者建议使用氯氮平合并另一种多巴胺D2受体拮抗作用较强的抗精神病药，联合用药已成为治疗难治性精神分裂症的新策略[5]。据统计，门诊患者的联合应用率为5%～18%，住院患者联合应用率超过50%[6]，在这些药物中，合并利培酮最为常见，然而这方面的证据支持较少。本研究采用Cochrane系统评价的方法评价氯氮平合并其他抗精神病药物治疗难治性精神分裂症的有效性，以期为难治性精神分裂症的治疗方案提供参考。

资料和方法

纳入、排除标准 (1)研究类型：随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)、半随机对照试验(quasi randomized controlled trial， Quasi-RCT)(如按就诊日期或病历顺号尾数的奇偶数分组)以及临床对照试验，语种限定为中英文；(2)研究对象：确诊为难治性精神分裂症患者；(3)干预措施：氯氮平联合其他方法与单用氯氮平比较；(4)结局指标：以阳性与阴性症状量表或简明精神病评定量表减分率作为有效性指标(可能因定义不同指标有所不同)。

文献检索 电子检索Medline数据库(1998～2015年)、EMBASE.com(1998～2015年)、中国生物医学文献数据库(1998～2015年)等中英文数据库。使用“氯氮平”、“clozapine”、“refractory schizophrenia”等作为检索词并同时结合自由词和各数据库的主题词进行检索。再通过手工方式筛查纳入文献的参考文献。

质量评价及资料提取 由2名评价员独立筛选研究，并按照Cochrane系统评价手册5.1.0版针对RCT的偏倚风险评价工具[7]评价纳入的RCT的方法学质量。筛查文献及进行质量评价时意见不一致通过讨论解决，或提交第三方判定。最后按预先设计的资料提取表提取资料。

统计学处理 用Cochrane协作网RevMan 5.3软件进行统计分析。以相对危险度(relative risk，RR)作为疗效分析的统计量，并给出95%可信区间(95%CI)。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析并采用χ2检验判断各研究间是否存在统计学异质性。若异质性检验结果无统计学意义(P≥0.05，I2≤50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析，反之，则采用随机效应模型。数据无法合并分析的采用描述性分析。纳入的研究>10个采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。

结 果

文献检索结果 共检出文献1262篇，剔重后余945篇。阅读题目和摘要后排除795篇，剩下难以判断的通过查阅全文排除68篇，最终纳入中文文献65篇、英文文献17篇。其中RCT 78篇、非RCT 4篇。但17篇英文文献及18篇中文文献未提取到相关数据，故均未纳入合并分析；最终进入Meta分析的文献数量为47篇。

纳入研究特征

氯氮平合并利培酮：共纳入10个研究，其中8篇[8- 15]RCT，2篇[16- 17]Quasi-RCT；仅1篇[11]报告了随机方法。所有研究均未报告分配隐藏、盲法、脱落/失访等。1篇观察期为4周，4篇观察期为8周，5篇观察期为12周(表1)。

氯氮平合并阿立哌唑：8篇中文文献中，7篇[18- 24]RCT，1篇[25]Quasi-RCT；3篇[23- 25]报告了脱落与失访。所有研究均未报告随机方法、分配隐藏、盲法等。4篇观察期为8周，3篇观察期为12周，1篇观察期为24周(表2)。

氯氮平合并舒必利：2篇文献报告了氯氮平合并舒必利的结果，1篇Quasi-RCT[26]，观察期为12周，1篇RCT[27]，观察期为8周； 2个研究均未报告随机方法、分配隐藏、盲法、脱落与失访等(表3)。

氯氮平合并齐拉西酮：10篇文献报告了氯氮平合并齐拉西酮的结果，9篇[28- 36]RCT，1篇Quasi-RCT[37]；1篇[29]报告了随机方法，1篇[36]报告了脱落与否，但均未报告分配隐藏、盲法等。1篇[28]观察期为4周，2篇[29- 30]观察期为8周，7篇[31- 37]观察期为12周(表4)。

氯氮平合并无抽搐电休克：10篇文献报告了氯氮平合并无抽搐电休克(modified electroconvulsive therapy，MECT)的结果，2篇Quasi-RCT[38- 39]，8篇RCT[40- 47]，3篇[45- 47]报告了随机方法，4篇[41，44- 46]报告了脱落/失访。10篇文献均未报告分配隐藏及盲法等。4篇[39，43，45- 46]观察期为8周，6篇[38，40- 42，44，47]观察期为12周(表5)。

表 1 合并利培酮文献的基本情况

T：试验组；C：对照组；n1’：试验组有效例数;n1：试验组总病例数;n2’： 对照组有效例数;n2：对照组总病例数；RCT： 随机对照试验；Quasi-RCT：半随机对照试验；PANSS： 阳性与阴性症状量表； BPRS： 简明精神病评定量表； Cl：氯氮平； Ri：利培酮；①：以PANSS减分率≥80%为痊愈，50%～79%为显著进步，20%～49%为好转，<20%为无效；②：以BPRS减分率≥75%为痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为好转，<25%为无效；③：以PANSS减分率判定临床疗效，减分率≥60%为痊愈，≥40%为显著进步，≥20%为好转，<20%为无效

T： treatment group； C： control group； n1’： effective number of cases in treatment group； n1：the total number of cases in treatment group； n2’： effective number of cases in control group； n2：the total number of cases in control group； RCT： randomized controlled trial； Quasi-RCT： quasi randomized controlled trial； PANSS： positive and negative syndrome scale； BPRS：brief psychiatric rating scale； Cl： clozapine； Ri： risperidone；①:recovery was defined as score-reducing rate≥80% for PANSS scale， remarkable progress was defined as 50%-79%， improved was 20%- 49%， and invalid was<20%； ②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for BPRS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%； ③:recovery was defined as score-reducing rate≥60% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥40%， improved was≥20%， and invalid was<20%

表 2 合并阿立哌唑文献的基本情况

Ar：阿立哌唑；①:以PANSS减分率判定临床疗效，减分率≥75%为痊愈，50%～75%为显著进步，20%～49%为好转，<20%为无效；②：以PANSS减分率判定临床疗效，减分率≥75%为痊愈，50%～75%为显著进步，25%～49%为好转，<25%为无效

Ar： aripiprazole； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as 50%-75%， improved was 20%-49%， and invalid was<20%；②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as 50%-75%， improved was 25%- 49%， and invalid was<25%

表 3 合并舒必利文献的基本情况

Su：舒必利； ①:以PANSS减分率≥75%为痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为好转，<25%为无效

Su： sulpiride； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%

氯氮平合并丙戊酸盐：4篇文献报告了氯氮平合并丙戊酸盐的结果，均为RCT，1篇[48]观察期为8周，3篇[49- 51]观察期为12周，2篇[50- 51]报告了脱落/失访。4篇文献均未报告随机方法、分配隐藏及盲法等(表6)。

氯氮平合并碳酸锂： 4篇文献报告了氯氮平合并碳酸锂的结果，均为RCT， 4篇文献均未报告随机方法、分配隐藏及盲法等。2篇[51- 52]观察期为12周，2篇[53- 54]观察期为8周，2篇[51，53]报告了脱落/失访(表7)。

表 4 合并齐拉西酮文献的基本情况

Zi：齐拉西酮；①:以PANSS减分率≥75%为痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为好转，<25%为无效

Zi： ziprasidone； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%

质量评价 纳入的所有试验中，5个报告了随机的方法，7个Quasi-RCT，11个RCT报告了退出/失访及是否脱落。其他均未报道随机方法，是否分配隐藏，是否采用盲法，证据级别均较低。

氯氮平合并其他药物治疗的有效性

合并利培酮的有效性：(1)观察期为4周：1个研究[11]共68例患者，试验组和对照组差异有统计学意义(RR=1.65，95%CI=1.14～2.39，P=0.008)，即氯氮平合并利培酮组疗效优于单用氯氮平组。(2)观察期为8周：4个研究[9，12- 14]共405例患者。异质性检验结果显示研究间差异无统计学意义(P=0.85，I2=0%)，采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析显示，试验组和对照组差异有统计学意义(RR=1.11，95%CI=1.01～1.22，P=0.02)，即氯氮平合并利培酮组疗效优于单用氯氮平组。(3)观察期为12周：5个研究[8，10，15- 17]共408例患者。异质性检验结果显示研究间差异无统计学意义(P=0.69，I2=0%)，采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析显示，试验组和对照组差异有统计学意义(RR=1.21，95%CI=1.10～1.33，P<0.0001)，即氯氮平合并利培酮组疗效优于单用氯氮平组(图1)。

合并阿立哌唑的有效性：因异质性检验结果显示研究间差异有统计学意义(P<0.00001，I2=83%)，采用随机效应模型进行合并分析。(1)观察期为8周：4个研究[18，20，23- 24]共259例患者，Meta分析显示：试验组和对照组差异有统计学意义(RR=1.27，95%CI=1.05～1.53，P=0.01)，即氯氮平合并阿立哌唑组疗效优于单用氯氮平组。(2)观察期为12周：3个研究[19，22，25]共200例患者，试验组和对照组差异无统计学意义(RR=1.57，95%CI=0.86～2.85，P=0.14)，即氯氮平合并阿立哌唑组疗效未优于单用氯氮平组。(3)观察期为24周：1个研究[21]共168例患者，Meta分析显示：试验组和对照组差异有统计学意义(RR=2.36，95%CI=1.59～3.51，P<0.0001)，即氯氮平合并阿立哌唑组疗效优于单用氯氮平组(图2)。

表 5 合并MECT文献的基本情况

MECT：无抽搐电休克；t：次； ①:以PANSS减分率≥75%为痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为好转，<25%为无效;②:BPRS减分率≥75%为痊愈，50%～74%为显效，25%～49%为有效，<25%为无效

MECT： modified electroconvulsive therapy； t： times;①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%； ②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for BPRS scale， remarkable progress was defined as 50%- 74%， improved was 25%- 49%， and invalid was<25%

表 6 合并丙戊酸盐文献的基本情况

Va：丙戊酸盐；①:以PANSS减分率≥75%为痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为好转，<25%为无效；②:以PANSS减分率≥75%为痊愈，≥50%为显著进步，≥30%为好转，<30%为无效

Va： valproate； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%，improved was≥25%， and invalid was<25%； ②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥30%， and invalid was<30%

表 7 合并碳酸锂文献的基本情况

Lc：碳酸锂；①:以PANSS减分率≥75%为痊愈，≥50%为显著进步，≥30%为好转，<30%为无效；②:以PANSS减分率≥75%为痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为好转，<25%为无效

Lc： lithium carbonate； ①:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥30%， and invalid was<30%； ②:recovery was defined as score-reducing rate≥75% for PANSS scale， remarkable progress was defined as≥50%， improved was≥25%， and invalid was<25%

图 1 联合利培酮治疗的有效性比较

Fig 1 Effectiveness of the combination of clozapine with risperidone

图 2 联合阿立哌唑治疗的有效性比较

Fig 2 Effectiveness of the combination of clozapine with aripiprazole

合并舒必利的有效性：2个研究[26- 27]共纳入139例患者，研究异质性检验结果显示研究间差异有统计学意义(P=0.02，I2=82%)，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析显示：试验组和对照组差异无统计学意义(RR=1.45，95%CI=0.85～2.46，P=0.17)，即氯氮平合并舒必利组疗效未优于单用氯氮平组(图3)。

合并齐拉西酮的有效性：异质性检验结果显示研究间差异有统计学意义(P=0.03，I2=58%)，采用随机效应模型进行合并分析。(1)观察期为4周：1个研究[28]共80例患者，试验组和对照组差异有统计学意义(RR=1.31，95%CI=1.07～1.61，P=0.009)，即氯氮平合并齐拉西酮组疗效优于单用氯氮平组。(2)观察期为8周：2个研究[29- 30]共101例患者，试验组和对照组差异无统计学意义(RR=1.15，95%CI=0.85～1.55，P=0.38)，即氯氮平合并齐拉西酮组疗效未优于单用氯氮平组。(3)观察期为12周：7个研究[31- 37]共616例患者，Meta分析显示：试验组和对照组差异有统计学意义(RR=1.17，95%CI=1.03～1.32，P=0.02)，即氯氮平合并齐拉西酮组疗效优于单用氯氮平组(图4)。

合并MECT的有效性：异质性检验结果显示研究间差异有统计学意义(P=0.01，I2=72%)，采用随机效应模型进行合并分析。(1)观察期为8周：4个研究[39，43，45- 46]共487例患者，Meta分析显示：试验组和对照组差异有统计学意义(RR=1.39，95%CI=1.14～1.69，P=0.001)，即氯氮平合并MECT组疗效优于单用氯氮平组。(2)观察期为12周：6个研究[38，40- 42，44，47]共428例患者， Meta分析显示：试验组和对照组差异有统计学意义(RR=1.37，95%CI=1.22～1.53，P<0.00001)，即氯氮平合并MECT组疗效优于单用氯氮平组(图5)。

图 3 联合舒必利治疗的有效性比较

Fig 3 Effectiveness of the combination of clozapine with sulpiride

图 4 联合齐拉西酮治疗的有效性比较

Fig 4 Effectiveness of the combination of clozapine with ziprasidone

图 5 联合MECT治疗的有效性比较

Fig 5 Effectiveness of the combination of clozapine with MECT

合并丙戊酸盐的有效性：4个研究共纳入274例患者。(1)观察期为8周：1个研究[48]共68例患者，试验组和对照组差异无统计学意义(RR=1.33，95%CI=0.91～1.96，P=0.14)，即氯氮平合并丙戊酸盐组疗效未优于单用氯氮平组。(2)观察期为12周：3个研究[49- 51]共206例患者。异质性检验结果显示研究间差异无统计学意义(P=0.25，I2=27%)，采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析显示：试验组和对照组差异有统计学意义(RR=1.60，95%CI=1.23～2.07，P=0.0005)，即氯氮平合并丙戊酸盐组疗效优于单用氯氮平组(图6)。

合并碳酸锂的有效性：(1)观察期为8周：2个研究[53- 54]共纳入126例患者。异质性检验结果显示研究间差异有统计学意义(P=0.05，I2=74%)，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析显示：试验组和对照组差异无统计学意义(RR=1.27，95%CI=0.82～1.97，P=0.28)，即氯氮平合并碳酸锂组疗效相对单用氯氮平组无优势。(2)观察期为12周：2个研究[51- 52]共121例患者。异质性检验结果显示研究间差异有统计学意义(P=0.02，I2=82%)，采用随机效应模型进行合并分析。Meta分析显示：试验组和对照组差异无统计学意义(RR=1.53，95%CI=0.45～5.13，P=0.49)，即氯氮平合并碳酸锂组疗效相对单用氯氮平组无优势(图7)。

图 6 联合丙戊酸盐治疗的有效性比较

Fig 6 Effectiveness of the combination of clozapine with valproate

图 7 联合碳酸锂治疗的有效性比较

Fig 7 Effectiveness of the combination of clozapine with lithium carbonate

讨 论

近年来，随着生物医学模式向生物—心理—社会和行为医学模式的转变，人们在积极控制缓解精神病性症状和降低复发的同时，对改善患者的认知功能、提高其生活质量更加关注。精神分裂症是一种非常顽固难以治疗的精神疾病，单用一种抗精神病药物治疗往往难以奏效。

氯氮平对精神分裂症的疗效确切，成为难治性精神分裂症的首选。单用剂量偏高，大剂量有明显嗜睡、便秘、流涎等不良反应，长期服用可引起内分泌紊乱。但相关研究显示该药联合其他药物使用有不一样的效果[55]。故出现了不少关于氯氮平与其他药物合用的临床研究。相关的随机双盲研究结果显示，联合应用两种药物可以起到协同增效的作用，而不增加不良反应[56]。目前利培酮是目前为止报道最多的氯氮平疗效增效剂，在本研究中也有所体现。

本研究显示，氯氮平联合其他药物治疗难治性精神分裂症的疗效大多优于单用氯氮平组：与利培酮、舒必利、MECT合并治疗的研究中，虽有个别研究显示研究组与对照组之间差异无统计学意义，但Meta分析结果显示试验组优于对照组；与阿立哌唑、齐拉西酮、丙戊酸盐合并治疗的研究中，短期观察组间差异无统计学意义，随着观察期的延长组间差异开始显现。值得注意的是，联合舒必利、碳酸锂的研究显示无统计学意义，可能与纳入的研究样本量小及选择性偏倚有关，尚需进一步的大规模的临床试验予以证实。但每个单个研究结果均显示研究组优于对照组。

各个合并药物均有其药理特性：利培酮为5-HT和D2受体平衡拮抗剂，改善记忆作用明显，但镇静作用较小；阿立哌唑对D2受体和5-HT2A受体有部分拮抗作用，加上其本身也是D1受体、D2受体、5-HT1A受体部分激动剂，故能改善患者阳性、阴性症状和认知功能，但对于控制冲动和镇静作用较弱；齐拉西酮能拮抗5-HT2A和D2受体，对5-HT2C、5-HT1D、5-HT1、α1和H1受体也有亲和力，因而其对阴性、阳性、认知等症状均有效，镇静作用也小；氯氮平有着较强的镇静作用，与之联用，受体互补，可以减少氯氮平的剂量，改善社会功能和认知功能，具有较好的安全性和耐受性。舒必利是特异的受体拮抗剂，一般认为其对中脑边缘系统D2受体作用较强，而对纹状体D2受体系统作用较弱。氯氮平能阻滞5-HT受体，提高去甲肾上腺素的转换指数，两药联用可通过增强阻滞中脑边缘系统受体而增强抗精神病作用；因MECT安全、不良反应小以及疗效好，在精神科临床广泛应用。有研究表明，合并MECT是一种较好的增效策略，患者无痛苦体验，依从性大大增加[57]。而丙戊酸盐能增强γ-氨基丁酸的神经传递，合用可改善精神分裂症的核心症状，可能是通过阻断电压敏感通道而减少了神经递质释放，强化了非典型抗精神病药的D2和5-HT2A受体阻断效应。

本研究的局限性：(1)本研究主要通过检索电子数据库及手工筛查纳入文献的方式来收集文献，因检索策略存在不足可能导致漏检；(2)纳入的所有研究质量评价结果显示均较差，由于每个Meta分析组纳入的研究数量均小于10个，未进行发表偏倚的分析，由于纳入Meta分析的研究均为中文文献，不排除发表偏倚的风险；(3)对抗精神病药物疗效的评估方法不同，至今仍没有一个适合所有难治性精神分裂症的描述性定义，治疗有效与无效之间难以划出严格的界限。什么样的反应才算有效，不同医院、不同医生有各自不同的理解。且对于难治性精神分裂症，短期内很难以“痊愈、显著进步或无效”来评定，用量化指标来评价症状的变化不可避免的带有一定的主观性；(4)没有对纳入研究的随机方法和分组方法进行鉴定，因此，难以确定这些研究的随机化方法和隐蔽分组正确与否，由此不能排除选择性偏倚的高风险；(5)未根据各研究偏倚风险评估证据质量，如：有效性的评估采用量表，为主观指标，结果测量者如不采用盲法则对结果准确性影响较大。因此，不能排除实施偏倚和测量偏倚的风险影响。

综上，氯氮平联合其他药物治疗难治性精神分裂症，并不是简单的作用相加，合用可能使神经受体功能甚至生化方面发生有益于健康的生物学变化，从而使精神功能恢复正常，病情得以控制。故针对具体患者对所用的药物做合理配伍，有可能达到提高疗效、减少不良反应的目的，可作为难治性分裂症治疗的策略之一。

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Optimal Treatment Strategies of Clozapine for Refractory Schizophrenia

LI Yuan-yuan， ZHANG Yun-shu， WANG Jian， LI Ke-qing， WANG Hong-ying

Department of Psychosomatic Disorders， the Sixth People’s Hospital of Hebei Province， Baoding， Hebei 071000， China

LI Ke-qing Tel： 0312- 5079255，E-mail：like1002@sina.com

Objective To systematically evaluate the efficacy of clozapine combined with other antipsychotic drugs in the treatment of refractory schizophrenia. Methods We searched Medline， EMBASE， and China Biology Medicine databases in both English and Chinese for randomized controlled trials， quasi-randomization controlled trials， and clinical controlled trials concerning the combinations of clozapine with other antipsychotic drugs for refractory schizophrenia. Quality assessment and data extraction were conducted with the Cochrane collaboration’s RevMan 5.3 software. Results Totally 47 trials met the inclusion criteria， in which clozapine was combined with risperidone， aripiprazole， sulpiride， ziprasidone， modified electroconvulsive therapy， valproate， or lithium carbonate， respectively. Analysis showed that most combination strategies were superior to clozapoine alone (P<0.05)， except for the combination with lithium carbonate(8 weeks：RR=1.27， 95%CI=0.82-1.97，P=0.28； 12 weeks：RR=1.53， 95%CI=0.45-5.13，P=0.49).Conclusion Reasonable combination of clozapine with other drugs may improve the therapeutic effectiveness and reduce adverse reactions and thus can be effectively used for treating refractory schizophrenia.

clozapine； refractory schizophrenia； efficacy； Meta-analysis

河北省青年基金(20120254)Supported by the Youth Fund Project of Hebei Province(20120254)

栗克清 电话：0312- 5079255，电子邮件：like1002@sina.com

R749

A

1000- 503X(2016)06- 0666- 13

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.06.008

2016- 03- 29)