姜黄益智胶囊治疗血管性痴呆临床研究※

吴兵兵 周德生 廖端芳 郭 纯 黄 莹 邓 龙

(湖南中医药大学2014级硕士研究生，湖南 长沙 410208)

姜黄益智胶囊治疗血管性痴呆临床研究※

吴兵兵 周德生△廖端芳1郭 纯1黄 莹2邓 龙

(湖南中医药大学2014级硕士研究生，湖南 长沙 410208)

目的 观察姜黄益智胶囊治疗血管性痴呆(VD)的临床疗效和安全性。 方法 将72例VD患者随机分为2组，对照组予基础药物+尼麦角林片治疗，治疗组予基础药物治疗+姜黄益智胶囊治疗，疗程3个月。观察治疗前、治疗后1、3个月进行中医证候疗效积分、简易精神状态量表(MMSE)、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分及安全性评价。比较2组治疗前后局部脑血流量(rCBF)变化情况。结果 治疗组中医证候总有效率83.9%，高于对照组(64.5%，P<0.01)。2组治疗1、3个月后MMSE评分均升高，NIHSS评分均降低(P<0.05，P<0.01)。治疗组治疗1、3个月后MMSE及NIHSS评分改善情况均优于对照组(P<0.05，P<0.01)。2组治疗后rCBF较治疗前均升高(P<0.05，P<0.01)；治疗组治疗后rCBF高于对照组(P<0.05)。2组治疗期间均未出现不良反应。结论 姜黄益智胶囊能更有效地治疗VD，改善患者神经功能缺损及局部脑血流灌注，促进神经功能恢复，且不良反应少，安全性佳。

姜黄；益智；痴呆，血管性；中药疗法

血管性痴呆(vascular dementia，VD)是指各种脑血管疾病引起的脑功能障碍而产生大脑智能及认知功能障碍的临床综合征，以认知、记忆、语言、情感、性格的精神减退或消失为特征[1]。VD是一种慢性进行性疾病，是老年期痴呆的常见病因之一，是继阿尔茨海默病后的第二大痴呆疾病，其发病率呈逐年上升趋势[2]。VD使患者饱受痛苦的折磨，严重影响到个人的生活质量，还给家人、社会带来沉重负担。目前，VD的发病机制尚不十分清楚，而中医药在综合治疗方面具有明显优势，也无明显毒副作用，对早日寻求有效预防和治疗措施具有十分重要的意义。随着影像医学的飞速发展，磁共振动脉自旋标记灌注成像(MRI-ASL)在缺血性脑血管疾病的早期诊断和正确治疗中发挥了重要作用，不仅能显示脑组织形态学的改变[3]，而且能反映梗死灶内及梗死灶周围的血流灌注改变，可以评价脑组织缺血区的生存能力和可逆性，对指导临床治疗、评价预后有重要意义[4]，从而为VD早期诊断及临床疗效提供客观依据。2015-01—2016-03，我们以基础药物+姜黄益智胶囊治疗VD辨证属痰瘀阻络证患者31例，并与基础药物+尼麦角林片治疗31例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部62例均为湖南中医药大学第一附属医院脑病一科、二科住院(28例)及门诊(34例)患者，随机分为2组。治疗组31例，男16例，女15例；年龄58～80岁，平均(70.78±76.53)岁；痴呆发病在脑梗死3个月以内出现,发病持续3个月以上。对照组31例，男18例，女13例；年龄62～79岁，平均(73.07±77.69)岁；痴呆发病在脑梗死3个月以内出现,发病持续3个月以上。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准参照美国神经病学、语言障碍和卒中-老年性痴呆和相关疾病学会(NINDS-AIREN)诊断标准[5]；①痴呆；②有脑血管病的证据(CT或MRI证实有局灶性体征、多发性脑梗死和腔隙性脑梗死、重要部位的单一脑梗死)；③上述2种损害有明显的因果关系(在明确的脑梗死后3个月内出现痴呆；突然出现认知功能衰退,或波动样、阶梯样进行性认知功能损害)。中医辨证标准参照文献[6-8]，制订瘀痰阻络证中医证候评分表。

1.2.2 纳入标准 ①符合西医诊断标准及中医辨证标准；②Hachinski缺血量表(Rosen改良版)评分≥4分；③CT及MRI检查证实存在脑梗死病灶；④入组时距离脑梗死发作至少6个月；⑤痴呆严重程度为轻、中度；⑥年龄45～80岁，性别不限；⑦体质量45～90 kg；⑧同意参加本临床试验并签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 ①混合性痴呆、阿尔茨海默病、路易体痴呆、帕金森病痴呆、额颞叶痴呆、轻度认知损害；②合并硬膜下血肿、交通性脑积水、脑肿瘤、药物中毒、酒精中毒、甲状腺疾病及维生素缺乏等可导致脑认知及功能障碍的疾病；③汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分≥17分，或患有抑郁症及其他精神病或精神障碍者；④合并有心、脑、肝、肾和造血系统等严重原发疾病；⑤对本研究用药过敏者。

1.3 治疗方法 采用双盲法给药，治疗、对照用药均由专人发放，处方的临床观察医师、测定各项指标的专业人员及患者均不知实情，并设有专人揭盲。

1.3.1 基础治疗 根据合并疾病情况,均给予控制血压、调脂、抗血小板聚集、降糖等基础治疗。①控制血压：予苯磺酸左旋氨氯地平片[施慧达药业集团(吉林)有限公司，国药准字H19991083]2.5 mg，每日1次口服，视血压情况调整用量，将血压控制在20.0～16.0/12.0～9.4 kPa(150～120/90～70 mmHg)之间；②调脂稳定斑块：予阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H19990258)20 mg，每日1次口服；③抗血小板聚集：予阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20080078)0.1 g，每日1次口服；④控制血糖：予盐酸二甲双胍缓释片(成都恒瑞制药有限公司，国药准字H20030952)0.5 mg，每日1次口服，视血糖高低调整用量，将空腹血糖控制在3.6～7.0 mmol/L，餐后2 h血糖控制在7.8～11.1 mmol/L。

1.3.2 对照组 予尼麦角林片(昆山龙灯瑞迪制药有限公司，国药准字H20000482)10 mg，每日3次口服。

1.3.3 治疗组 予姜黄益智胶囊(药物组成：姜黄、黄柏、石菖蒲、砂仁、生甘草，剂量比为5∶2∶2∶1∶1，每粒0.35 g，湖南中医药大学第一附属医院院内制剂，批号:20150217)4粒，每日3次口服。

1.3.4 疗程 疗程为3个月。

1.4 观察指标 ①患者治疗前后均进行一般体格检查，包括：血、尿、粪常规,肝、肾功能检查，观察患者用药后有无胃肠道反应,并结合上述检查观察有无其他不良反应。②于治疗前及治疗1、3个月后分别以简易精神状态评价量表(MMSE)[9]、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[10]记录治疗前后变化。③经颅MRI-ASL(通用电气公司，Signa HDxt 3.0T 超导MRI)检查患者治疗前后脑动脉血流状态及局部脑血流量(rCBF)变化。

1.5 疗效标准 参照《血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准(研究用)》[9]，以中医证候积分评定有效指标。主要症状：智能减退、神情呆板、沉默少言、肢体偏瘫，分轻、中、重分别计2、4、6分。次要症状：精神错乱、不寐或狂躁、面黯唇紫、胸部满闷、肢体困重、言语不利，分轻、中、重分别计1、2、3分。舌脉：舌有齿痕，质黯有瘀斑，苔腻或白或黄；脉沉细或沉滑或沉涩，按“是”、“否”分别计3、0分。疗效指数=[(治疗前积分-治疗后积分) /治疗前积分]×100%。显效:疗效指数≥66%；有效:疗效指数≥33%；无效:疗效指数<33%。

2 结 果

2.1 2组中医证候疗效比较 见表1。

表1 2组中医证候疗效比较 例

与对照组比较，*P<0.01

由表1可见，2组中医证候总有效率比较差异有统计学意义(P<0.01)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前及治疗1、3个月后MMSE、NIHSS评分比较 见表2。

表2 2组治疗前及治疗1、3个月后MMSE、NIHSS评分比较 分，

与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05，△△P<0.01

由表2可见，2组治疗1、3个月后MMSE评分均升高，NIHSS评分均降低，差异均有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。治疗组治疗1、3个月后MMSE及NIHSS评分改善情况均优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。

2.3 2组治疗前后rCBF比较 见表3。

表3 2组治疗前后rCBF比较

组 别n治疗前治疗后治疗组3116.8±7.919.7±6.4**△对照组3117.2±8.418.3±7.4*

与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表3可见，2组治疗后rCBF较治疗前均升高，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)；治疗组治疗后rCBF高于对照组(P<0.05)。

2.4 安全性评价 2组治疗过程中均未出现心、肝、肾等功能损害,也未出现胃肠道等不良反应。

3 讨 论

VD是脑血管疾病所致的认知功能障碍，是完全或不完全大脑缺血性和出血性疾病以及循环系统疾病导致的大脑低灌注引起的一种痴呆类型[11]。VD神经病理分类分为多发性脑梗死性痴呆、关键部位梗死性痴呆、小血管性痴呆、低血氧-低灌流性痴呆、出血性痴呆等[12]。脑动脉硬化、狭窄、闭塞导致脑组织灌流量降低，脑组织结构受损，兴奋性下降，导致脑代谢率降低和脑血管血流量下降，是缺血性痴呆发生的病理生理学基础。大脑参与认知功能的重要部位长期处于缺血性低灌注状态，神经元发生迟发性坏死、凋亡和缺失,基底神经节、脑白质、重要脑区产生明显损害，逐渐出现认知功能障碍。研究亦表明在VD中存在脑低灌注[13]。脑低灌注导致认知功能损害的病理生理机制尚未阐述清楚，一个可能的途径是，在影响脑血流量的衰老和血管危险因素双重负担下，脑代谢率处于较低的状态，致使神经元能量危机，从而导致认知功能下降和痴呆的发生[14]。而增加脑灌注可以改善认知功能也同样证实了rCBF下降、脑低灌注可导致认知功能下降和痴呆的发生[15]。VD患者有执行功能障碍重于记忆损害，并导致日常生活能力下降等痴呆的临床表现，同时有脑血管病的证据，符合血管病变的分布，且具有影像学证据。近年来用于临床治疗VD的新药较少，主要药物是周围血管扩张剂、胆碱酯酶抑制剂及神经元保护剂，以改善脑细胞代谢，增进脑循环，保护神经细胞，防止神经细胞死亡，延缓和阻碍疾病的发生和发展[16]。对照组中尼麦角林是一种麦角生物碱，具有较强的α-受体阻滞作用，能够有效地降低脑血管阻力，改善脑供血，加强脑细胞能量的新陈代谢，增加血氧及葡萄糖的利用，从而达到改善记忆和学习能力的作用，改善VD的临床症状[17]。

MRI-ASL是利用选择性的反转脉冲标记供血动脉中的水质子，使其成为内源性对比剂，当磁化标记的水质子流到毛细血管床和细小静脉水平时，会与组织中的水质子发生交换，从而引起组织T1值或磁化率的变化，这种变化可反映组织局部的血流量(即灌注量)[18]。脑血流量是检查脑功能、诊断和评价神经功能障碍的一个重要生理参数，MRI-ASL可定量测定每100 g脑组织每min血流量，其应用磁化标记的动脉血液水分子作为内源性示踪剂，具有无侵袭性和可重复性，且不需要电离辐射或注射外源性对比剂，研究也表明其测量的rCBF与注射造影剂的灌注成像技术及正电子发射断层扫描技术均有良好的相关性[19]。ASL对于rCBF的绝对测量可以达到较高的准确度，动态观察大脑缺血，可以反映组织的微血管分布和血流的灌注情况，评价脑损伤的程度[20]。脑低灌注是VD的主要发生机制之一，运用可靠、可行的技术手段观察VD患者大脑组织，尤其是对低灌注最为敏感区域的血流灌注变化，有助于进一步了解VD的发病机制。ASL 具有不需要对比剂、无创、安全、成本低、检查可重复性强等优势，且后期图像处理简单，有望成为临床简单易行的rCBF测量方法。

VD归属于中医学痴呆范畴。我们认为痴呆为本虚标实之证，病位在脑，本虚为脏腑精气亏损，标实为血瘀、痰阻、浊毒。病因可概括为虚、痰、瘀三方面。荣气虚滞是脑血管疾病的共同病机，因虚致实，虚实夹杂，具体表现为髓减脑消，肝郁乘脾，胃衰痰生，积于胸中，弥漫心窍或痰瘀痹阻脑络，神机失用[21]。痴呆患者气血虚衰，肾精不足，以致髓海空虚，神明失养发为痴呆；或因积劳、情志因素，致脏腑功能失调，变生瘀血痰浊，上扰清窍，脑窍蒙蔽，神明失用发为痴呆。元气衰少，血瘀壅气，气血无法上注于头，脑失所养，日久则出现痴呆、精神衰退、健忘等智能障碍。而气血充盛，血脉调和流利，则精神充沛，神志清晰，感觉灵敏，活动自如[22]。呆不离痰，痴者多瘀，痰瘀互结，化毒为害，脑络受损而结聚，窍络受阻而不利，终致元神逆乱[23]。脑为清灵之府，五脏六腑之精气皆上注于此，主管人的精神意识和记忆，其生理特点为“喜清宁，恶浊扰”。如痰浊上扰，髓海浑浊，蒙蔽清窍，神机失用，则会出现呆钝健忘、言辞颠倒、神昏癫狂等神志异常症状。“脑髓纯则灵，杂则钝”“怪病必有瘀”，人至老年，长期受到六淫七情等干扰，以致脏腑功能失调，气血循环失常，继而产生瘀血，若瘀血随经脉流行入脑窍，与脑内精微错杂，致使脑窍受蒙，脉络痹阻，灵机呆钝，则出现健忘、表情呆滞、易烦易怒、妄思离奇、日夜颠倒等症。同时瘀血内阻，使脑气和脏气不接，气血无法上注于脑窍，脑失所养，日久则精微逐渐枯萎，故而病情逐步加剧，出现表情呆板，懈怠思卧，二目失神，以及记忆、思维丧失等症。治疗当以“化痰开窍，活血荣络，祛瘀生新，填精益髓”之法[24]，处以姜黄益智协议方。方中君药姜黄行气破瘀；石菖蒲、黄柏为臣药，石菖蒲辛散温通，利气通窍，辟浊化湿，理气化痰，活血止痛，黄柏清热解毒，滋阴降火；佐药砂仁行气化湿，醒脾开胃；使药生甘草调和诸药。全方共奏活血理气、化痰开窍之功效。现代药理研究表明，姜黄素能够通过调脂、抗炎、抗氧化等多种药理作用影响动脉粥样硬化的形成和发展，对治疗VD具有重要意义[25]，姜黄素可改善VD模型大鼠学习记忆能力,可能与其改善血液流变学作用及其抗氧自由基作用有关[26]；石菖蒲对VD患者具有益智作用[27]，且对中枢神经有双向调节作用,既能抗痴呆、改善学习记忆、抗抑郁,又能镇静、抗惊厥、抗癫痫[28]；黄柏甲醇提取物能有效抑制小胶质细胞中炎症因子和一氧化氮(NO)的产生和释放，成为抗神经退行性疾病脑部炎症的候选药物[29]；砂仁中总黄酮有抗氧化、抗衰老作用[30]。

本研究结果表明，治疗组中医证候总有效率明显高于对照组(P<0.01)；治疗组治疗1、3个月后MMSE、NIHSS评分改善均优于对照组(P<0.05，P<0.01)；治疗组脑局部血流改善情况优于对照组。综上所述，姜黄益智胶囊能更有效治疗VD，改善患者神经功能缺损及局部脑血流灌注，促进神经功能恢复，且不良反应少，安全性佳。姜黄益智胶囊可作为治疗VD的常规用药，应予以推广。

[1] Iemolo F,Duro G,Rizzo C,et al.Pathophysiology of vascular dementia[J].Immunity & Ageing,2009,6(1):13.

[2] Wang Y，Huang YQ，Liu ZR，et al．A five-year community-based longitudinal survival study of dementia in Beijing, China: a 10/66 Dementia Research Group population-based study[J].Int Psychogeriatr，2010，22(5):761-768.

[3] 赵斌.磁共振灌注成像临床应用及进展[J].磁共振成像，2014，5(S1):46-50.

[4] 杨淑贞，朱小华.脑血流灌注显像在缺血性脑血管病中的应用[J].中国现代医药杂志，2015，17(5):108-112.

[5] Román GC,Tatemichi TK,Erkinjuntti T,et al.Vascular dementia:diagnostic criteria for research studies. Report of the NINDS-AIREN International Workshop[J].Neurology,1993,43(2):250-260.

[6] 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则：第2辑 [M].北京，1995：206-209.

[7] 中华人民共和国卫生部.中药新药临床研究指导原则：第1辑[M].北京，1993：32.

[8] 杨甲禄.新药(中药)治疗老年病临床研究指导原则[J].中华中医药杂志,1989，(3):72-74.

[9] 田金州，韩明向，涂晋文,等.血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准(研究用)[J].中国老年学杂志，2002，22(5):329-331.

[10] 段洪连，刘美云，张拥波,等.缺血性脑卒中常用评估量表及其最新研究进展[J].中国全科医学,2011,14(35):4018-4021.

[11] 王国祥,李焰生.血管性痴呆与血管性认知障碍[J].国外医学：脑血管疾病分册，2005，13(9):659-662.

[12] 蒲凡，孟红旗.血管性痴呆的分类、临床与诊断进展[J].中国社区医师：医学专业，2012，14(21):201-202.

[13] Schuff N,Matsumoto S,Kmiecik J,et al.Cerebral blood flow in ischemic vascular dementia and Alzheimer's disease, measured by arterial spin-labeling magnetic resonance imaging[J].Alzheimers Dement,2009,5(6):454-462.

[14] Gao YZ,Zhang JJ,Liu H,et al.Regional cerebral blood flow and cerebrovascular reactivity in Alzhei-mer's disease and vascular dementia assessed by arterial spinlabeling magnetic resonance imaging[J].Curr Neurovasc Res，2013，10(1):49-53.

[15] 王晶,章军建,杨英,等.丰富环境对慢性脑低灌注大鼠认知功能的恢复及脑血流代偿的影响[J].武汉大学学报：医学版,2013,34(3):325-329.

[16] 徐群,李焰生.血管性痴呆的治疗进展[J].国外医学：脑血管疾病分册,2005,13(9):681-685.

[17] 于明，包晓群.尼麦角林治疗轻度认知功能障碍的疗效观察[J].临床神经病学杂志，2010，23(1):7.

[18] 张晶，付旷.磁共振动脉自旋标记灌注成像技术在脑部疾病中的应用进展[J].脑与神经疾病杂志，2015，23(2):155-157.

[19] 李永丽，闫峰山，窦社伟,等.动脉质子自旋标记与动态磁敏感对比增强法灌注成像在评价脑缺血患者脑部微循环中的临床对比应用[J].郑州大学学报：医学版,2013，48(4)：517-520.

[20] Wolf RL，Detre JA.Clinical neuroimaging using arterial spin-labeled perfusion magnetic resonance imaging[J].Neurotherapeutics，2007，4(3)：346-359.

[21] 周德生，张雪花，谭静.荣气虚滞论[J].中医药通报，2005，4(2)：22-25.

[22] 周德生，孙晓鹏.活血化瘀法对老年性痴呆的研究进展[J].中医药学报，2012，40(6)：136-138.

[23] 胡华，周德生，苏丽清.活血化瘀法治疗血管性痴呆的研究进展[J].中医药学报，2007，35(3):39-43.

[24] 龙斯玥，周德生.补肾活血法治疗老年性痴呆的研究进展[J].世界中医药，2008，3(5):319-320.

[25] 龚勇珍，姚海伦，孙少卫,等.SREBP-1/小凹蛋白1介导烟酸姜黄素酯对ApoE-/-小鼠的抗动脉粥样硬化作用[J].中国动脉硬化杂志，2014，22(12)：1189-1194.

[26] 黄新武，张红，李华,等.姜黄素对血管性痴呆大鼠血流变学及自由基的影响[J].中成药，2012，34(3):566-568.

[27] 刘媛.石菖蒲对脑血管性痴呆的益智研究[J].中国当代医药，2014，21(20):141-143.

[28] 何小星,李昌煜.石菖蒲中枢神经系统作用的研究进展[J].中华中医药学刊，2008，26(4):796-798.

[29] Park YK,Chung YS,Kim YS，et al.in LPS-stimulated microglia by methanol extract of Phellodendri cortex[J].Int Immunopharmacol，2007，7(7):955-962.

[30] 唐建阳，刘凤娇，苏明星,等.砂仁提取物的抗菌及抗氧化效应研究[J].厦门大学学报:自然科学版，2012，51(4):789-792.

(本文编辑：李珊珊)

Clinical observation of Jianghuang-yizhi capsule on the treatment of vascular dementia

WUBingbing*,ZHOUDesheng,LIAODuanfang,etal.

*2014GradePostgraduateStudentinHunanUniversityofChineseMedicine,Hunan,Changsha410208

Objective To observe the clinical effects and safety of Jianghuang-yizhi capsule on the treatment of vascular dementia (VD). Methods 72 VD patients were randomly divided into two groups. The control group received primary drug and nicergoline tablets, the treatment group received primary drug and Jianghuang-yizhi capsule, continuously treatment for three months. The traditional Chinese medicine (TCM) syndrome effects, mini-mental state examination (MMSE), national institute of health stroke scale (NIHSS) and the safety evaluation were observed at before, 1 and 3 months of treatment. The regional cerebral blood flow (rCBF) before and after treatment were compared between two groups. Results The total effective rate of TCM syndrome after treatment in treatment group (83.9%) was higher than control group (64.5%,P<0.01). The MMSE after 1 and 3 months were increased in two groups, the NIHSS was decreased (P<0.05,P<0.01). The improvements of MMSE and NIHSS after 1 and 3 months in treatment group were better than those in control group (P<0.05,P<0.01). The rCBF after treatment was increased in two groups (P<0.05,P<0.01). The rCBF after treatment in treatment group was higher than control group (P<0.05,). There were no adverse reaction during treatment. Conclusion Jianghuang-yizhi capsule has more effective effects on VD, can improve neurologic impairment and regional cerebral blood flow then to promote neural function, with fewer adverse reaction and high safety.

Turmeric; Nootropic; Dementia; Vascular; Chinese medicine therapy

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.10.008

※ 项目来源：湖南中医药大学2015年度干细胞中药调控与应用实验室开放基金资助项目(编号：2015GXB01)

吴兵兵(1990—)，男，硕士研究生在读，学士。研究方向：中医药防治心脑血管病。

R743.905.8

A

1002-2619(2016)10-1479-05

2016-05-04)

△ 通讯作者：湖南中医药大学第一附属医院脑病一科,湖南 长沙 410007

1 湖南中医药大学药学院，湖南 长沙 410208

2 湖南中医药大学第一附属医院脑病二科，湖南 长沙 410007