噻酮绿色合成研究

霍二福 ， 成兰兴 ， 赵增兵 ， 程伟琴 ， 王延花

(1.河南省化工研究所有限责任公司 ， 河南 郑州 450052 ; 2.河南省精细化工中间体工程技术研究中心 ， 河南 郑州 450052 ; 3.河南省科学院质量检验与分析测试研究中心 ， 河南 郑州 450008)

噻酮绿色合成研究

霍二福1, 2, 3， 成兰兴1, 2， 赵增兵1,2， 程伟琴1,2， 王延花1,2

(1.河南省化工研究所有限责任公司 ， 河南 郑州 450052 ; 2.河南省精细化工中间体工程技术研究中心 ， 河南 郑州 450052 ; 3.河南省科学院质量检验与分析测试研究中心 ， 河南 郑州 450008)

以二水合糖精钠和溴代正丁烷为原料，以水为溶剂，首次采用三正丁胺为催化剂，86 ℃反应6 h后，冷却、析出产物抽滤、干燥即可得到高纯度的白色晶体噻酮。通过红外光谱、气相色谱—质谱联用和核磁共振对产品进行表征、确证。此合成方法具有反应、结晶和提纯同时进行，省去蒸馏去除反应溶剂和未反应的原料步骤，不需要用乙醇两次重结晶，从而简化了合成工艺，反应产生的溴化钠回收率90 %以上，大大降低了生产成本，又避免了使用大量的有机溶剂对环境的污染，实现了绿色合成。

噻酮 ； 三正丁胺催化剂 ； 绿色合成

0 前言

20世纪70年代使用的促渗剂主要是二甲基亚砜，但其有效使用浓度大，药物本身刺激性强，且有较强的异味等不可避免的缺点。随后美国研究者合成了促渗剂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)，由于其具有有效使用浓度低、无异味、刺激性小的优点而引起了世界各国的关注，并且逐渐取代了二甲基亚砜。20世纪90年代，北京师范大学应用化学研究所科技人员成功研制了新型促渗剂——噻酮，噻酮[1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1,1-二氧化物]是一种新型促渗剂，不溶于水，易溶于乙醇、丙二醇、氯仿、丙酮等有机溶剂[1]。噻酮与氮酮促渗的机理相似，但其对皮肤无刺激性和过敏性反应，毒性极小，促渗效果明显优于氮酮。因此，噻酮是氮酮的理想换代产品，是一种新的、高效、无毒促渗剂，具有广阔的应用前景。噻酮作为促渗剂应用于外敷药和内服药，经皮给药系统。与传统给药方法相比, 可以在较长的时间内维持血药浓度的相对恒定，避免胃肠及肝脏的首过作用，减少由于代谢不同所造成的个体差异，提高药效的同时减少毒副作用，必要时可中断治疗，便于病人使用[2]。现有药物的2/3有可能作为透皮吸收型的研究对象，因此，必须使用安全有效的促渗剂来促进药物的吸收, 同时降低药物用量[3-4]。噻酮高效无毒的优点使得其在医药领域的应用前景广阔。不仅如此，噻酮还广泛应用于化妆品、保健品、纺织、印染业、制革工业和农林业[5]。现有的合成方法存在能耗高、成本高、非绿色合成等问题，因此开发出一种成本低、收率高、产品纯度高、工艺简单的绿色合成方法是当务之急。

1 实验部分

1.1 主要原料与仪器

三正丁胺(分析纯)；二水合糖精钠，溴代正丁烷，乙醇(无水)，均为工业品。 岛津公司IR Affinity-1型傅里叶变换红外光谱仪，KBr压片；岛津公司GCMS- QP 2010Ultra气相色谱—质谱联用仪；安捷伦核磁共振波谱仪，Agilent Technologies 400 MR。

1.2 噻酮的合成

将120.5 g(0.5 mol)的二水合糖精钠、80.84 g(0.59 mol)的溴代正丁烷、24 g(1.33 mol)的水和7.41 g(0.04 mol)的三正丁胺加入到250 mL的圆底烧瓶中，86 ℃反应6 h，分液，自然冷却到室温后，冰箱冷冻30 min，抽滤，32 ℃真空干燥8 h，得白色的针状晶体1,2-苯并异噻唑-3(2H)酮-2-丁基-1,1-二氧化物117.61 g其含量为99.66 %，收率为98.3 %；熔点：38.0～39.5 ℃；IR (KBr 压片，cm-1)：3 093.8、2 962.7、2 931.8、2 864.3、1 728.2、1 593.2、1 458.2、1 438.9、1 375.3、1 334.7、1 300、1 265.3、1 184.3、1 060.9、750.3；1H NMR (400 MHz，CDCl3)；δ(×10-6)：8.05(m，1H)，7.93(m，1H)，7.86(m，2H)，3.78(t，2H)，1.84(m，2H)，1.45(m，2H)，0.98(t，3H)；MS(EI) m/z 239(M+)。

1.3 溴化钠的回收

将噻酮合成实验中分液得到的水相，自然冷却到室温后，用冰水冷却至5 ℃保持30 min，抽滤，由于105 ℃干燥5 h，即得白色的粉末溴化钠48.2 g，含量：97.78 %，收率为93.68%。

2 结果与讨论

2.1 催化剂使用量对反应的影响

在三正丁胺催化剂的作用下，将120.5 g(0.5 mol)的二水合糖精钠、80.84 g(0.59 mol)的溴代正丁烷、24 g(1.33 mol)的水加入到250 mL的圆底烧瓶中86 ℃反应6 h，分液，冷却析出产物抽滤，干燥。三正丁胺的使用量对反应的影响见表1。

表1 三正丁胺的使用量对反应的影响表

由表1可知，其他反应条件一样的情况下，随着催化剂用量的增加，收率增加，所得产品的状态越好、纯度越高(见表1)。综合考虑产品的收率和纯度以及催化剂的成本，催化剂的最佳使用量为0.04 mol。

2.2 反应时间的优化

在0.04 mol三正丁胺催化剂的作用下，将120.5 g(0.5 mol)二水合糖精钠、80.84 g(0.59 mol)的溴代正丁烷、24 g(1.33 mol)的水加入到250 mL的圆底烧瓶中86 ℃反应，分液，冷却析出产物，抽滤，干燥。不同反应时间结果对比见表2。

表2 不同反应时间结果对比表

由表2可知，以三正丁胺为催化剂，其他条件一样的情况下，随着反应时间的延长，产品含量增加、当反应时间超过6 h，产品纯度均在99 %以上，随着反应时间的延长，产品的纯度和收率提高不显著，最佳反应时间确定为6 h。

2.3 反应温度的优化

在0.04 mol三正丁胺催化剂的作用下，将120.5 g(0.5 mol)的二水合糖精钠、80.84 g(0.59 mol)的溴代正丁烷、24 g(1.33 mol)的水加入到250 mL的圆底烧瓶中加热反应，分液，冷却析出产物抽滤，干燥。不同反应温度的结果对比见表3。

表3 不同的反应温度结果对比表

由表3可知，以三正丁胺为催化剂，其他条件一样的情况下，随着反应温度升高，所得产品状态越来越好，收率逐渐增加，特别是温度高于80 ℃，收率有较大的提高，因此，综合考虑反应收率和能耗，最佳反应温度在86 ℃。

3 结论

以二水合糖精钠和溴代正丁烷为原料，首次采用以三正丁胺为催化剂合成噻酮，经过实验对比表明：催化剂最佳使用量为0.04 mol，最佳反应温度为86 ℃，最佳反应时间为6 h，反应结束后，冷却、析出产物抽滤、干燥即可得到高纯度的白色结晶成品。此合成方法具有反应、结晶和提纯同时进行，省去蒸馏去除反应溶剂和未反应的原料步骤，不需要用乙醇两次重结晶，从而简化了合成工艺，反应产生的溴化钠回收率在90 %以上。比现有的合成方法降低反应温度14 ℃，反应时间缩短4 h，大大降低了合成噻酮的能耗和生产成本，又避免了使用大量的有机溶剂对环境的污染，实现了绿色合成。

[1] 熊丽曾.新型促渗剂噻酮[J].精细与专用化学品,2004,12(21):9-11.

[2] 王振纲,李明霞,张志荣.药物新剂型及发展前景[J].中华内科杂志,1986,25(3):186-189.

[3] 金燕.透皮吸收增强剂[J].药学进展,1990,14(1):22-25.

[4] Agis P K.Transdermal delivery of drugs[J].Boca Roton Florida:CRC press,1987(3):17- 20.

[5] 姜国华,刘忠敏.N-正丁基-苯甲酰-2-磺酰内亚胺促渗效果的研究[J].北京师范大学学报:自然科学版,1998,34(4):538-541.

Study on the Green Synthesis of Thiazone

HUO Erfu1,2,3, CHENG Lanxing1,2, ZHAO Zengbing1,2, CHENG Weiqin1,2, WANG Yanhua1,2

(1.Henan Chemical Industry Research Institute Co.Ltd , Zhengzhou 450052 , China ; 2.Fine Chemical Intermediate Engineering Technology Research Center of Henan Province , Zhengzhou 450052 , China 3.Quality Inspection and Analytical Test Research Center , Henan Academy of Sciences , Zhengzhou 450008 , China)

Using sodium saccharin andn-butyl bromide as raw materials,water as solvent,first using tri-n-butylamine as catalyst,in temperature 86 ℃,reaction time for 6 h,after the organic layer is separated,cooled to room temperature,precipitation is separated and dried,high purity white crystal thiazone is obtained.The structure of thiazone is confirmed by IR,GC-MS and1H NMR.This new green synthesis has many advantages,such as crystallization and purification is carried out at the same time,eliminating distilled solvent and unreacted material steps,without the use of anhydrous alcohol recrystallization, which simplifies the synthesis process,the reaction of sodium bromide recovery rate is above 90%,greatly reduces the production cost, and avoids the environmental pollution of a large number of organic solvents, the novel synthesis process of thiazone is green and environment- friendly.

thiazone ; tributylamine catalyst ; green synthesis

2016-09-28

郑州市科技攻关计划项目(141PPTGG256)

霍二福(1981-)，男，博士，助理研究员，从事精细化工中间体的绿色合成研究工作，E-mail：hef330@aliyun.com。

TQ423.91

A

1003-3467(2016)12-0018-03