新型查尔酮衍生物的合成

李 东，李敬芬，许亦明，郭振波，刘 旭，王立升

(1.广西大学化学化工学院， 广西南宁530004；2.湖州师范学院生命科学学院， 浙江湖州313000)

新型查尔酮衍生物的合成

李 东1，李敬芬2，许亦明1，郭振波1，刘 旭1，王立升1

(1.广西大学化学化工学院， 广西南宁530004；2.湖州师范学院生命科学学院， 浙江湖州313000)

查尔酮具有较好的抗炎活性，为了进一步探究含芳基哌嗪查尔酮衍生物的抗炎活性及其构效关系，文中以4-氟苯乙酮和苯甲醛为原料，通过Clasien-Schimit 缩合制备氟代查尔酮，再与芳基哌嗪反应，得到8个新型的查尔酮衍生物，采用1H NMR,13C NMR 和 ESI-MS对其结构进行了表征。合成的目标化合物丰富了查尔酮衍生物的结构，为后期的活性研究奠定了基础。

查尔酮；芳基哌嗪；衍生物；合成

查尔酮类化合物广泛存在于自然界植物中，其基本骨架结构为1,3-二苯基丙烯酮。查尔酮表现出多种生物活性，如抗肿瘤[1]、抗氧化[2]、抗菌[3]、抗炎[4]、抗HIV[5]、抗疟[6]等。α，β-烯酮结构是软亲电试剂，更倾向于和巯基化合物这类软亲核试剂相互作用，而不是和核酸中的硬亲核试剂如氨基、羟基反应而导致突变或癌症，其安全性也就比较高[5]。所以，以查尔酮为先导化合物的改造有十分重要的意义[7-9]。

芳基哌嗪是药物分子中使用最广泛的杂环结构之一[10-12]。哌嗪环的引入可以有效调节药物理化性质，改善药物的药动学和药代学性质[13]。它还可通过形成多个氢键或离子键而提高药物的生物活性，故在某种程度上可称其为药物的增效基团。

基于此，本研究通过在查尔酮苯环对位引入芳基哌嗪，设计合成了8个新型的查尔酮衍生物，并通过1H NMR,13C NMR 和 ESI-MS 对化合物进行了表征。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

X-4型熔点仪(温度未矫正)；Bruker 600 MHz 型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；ThermoFisher LCQ Fleet型质谱仪。所有试剂均为分析纯。

1.2 合成

芳基哌嗪查尔酮的合成路径如下：

1.2.1 氟代查尔酮1的合成

合成方法参考文献[14]，在100 mL圆底烧瓶中加入15 mL乙醇，25 mL 10%的氢氧化钠溶液和5 mL (0.05 mol)苯甲醛，在室温搅拌下，缓慢滴加6 mL (0.05 mol) 氟代苯乙酮，滴加完毕，15～25 ℃搅拌2～3 h，直至有淡黄色絮状物产生，继续搅拌半小时并在冰浴下静止半小时使更多固体析出。将所得到固体过滤，乙醇重结晶即可得中间体1, 收率为94%。

1.2.2 2a～h 的合成 (以2a为例)

[15]的方法，在50 mL 三口烧瓶中加入中间体1 0.868 g (3.84 mmol), 碳酸钾0.637 g (4.6 mmol), 1-(3,4-二氯苯基)哌嗪1.065 g (4.608 mmol)，DMF作溶剂 (5 mL), 120 ℃下加热反应12 h。反应完毕，将反应液冷却至室温，加水搅拌，再加适量的乙酸乙酯，将不溶黄色固体过滤，大量乙醇洗涤，再用少量乙酸乙酯冲洗，即可得产物2a。2b～h的制备方法与2a类似。产率为51%-68%。

2a: 产率67%， 黄色固体，m.p.185～188 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.9 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.69～7.66 (m, 2H), 7.59 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.46～7.41 (m, 3H), 7.34 (d,J=8.9 Hz, 1H), 7.03 (d,J=2.8 Hz, 1H), 6.99 (d,J=9.0 Hz, 2H), 6.83～6.81 (m, 1H), 3.60～3.54 (m, 4H), 3.40～3.34 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.14, 153.73, 150.28, 143.40, 135.29, 132.97, 130.73, 130.61, 130.19, 128.92, 128.83, 128.32, 122.81, 121.96, 117.48, 115.53, 113.82, 48.51, 47.21.ESI-MSm/z: 438.29[M+1]+。

2b： 产率68%， 黄色固体，m.p.141～144 ℃；1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.9 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.70～7.65 (m, 2H), 7.60 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.49～7.37 (m, 3H), 7.15～7.06 (m, 2H), 7.04～6.97 (m, 4H), 3.62～3.54 (m, 4H), 3.32～3.24 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.13, 154.12, 143.25, 135.34, 130.71, 130.13, 128.89, 128.60, 128.31, 124.56, 123.03, 122.98, 122.04, 119.04, 116.35, 116.21, 113.78, 50.35, 47.64.ESI-MSm/z: 387.31[M+1]+。

2c: 产率63%， 黄色固体，m.p.134～136 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.9 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.68 (dd,J=7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.61 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.47～7.40 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.04～6.96 (m, 4H), 3.58～3.51 (m, 4H), 3.06 (dd,J=13.4, 8.5 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.08, 171.16, 154.33, 148.62, 143.14, 135.38, 133.13, 132.63, 131.94, 130.71, 130.10, 128.89, 128.31, 127.21, 122.08, 118.94, 113.61, 51.79, 47.95, 21.06, 20.73.ESI-MSm/z: 397.87[M+1]+。

2d: 产率53%，黄色固体，m.p.200～202 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.7 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.67 (d,J=7.2 Hz, 2H), 7.59 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.48～7.39 (m, 3H), 7.23 (t,J=8.1 Hz, 1H), 6.99 (d,J=8.7 Hz, 2H), 6.94 (d,J=13.2 Hz, 1H), 6.87 (dd,J=16.6, 8.1 Hz, 2H), 3.61～3.53 (m, 4H), 3.42～3.34 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ171.16, 153.82, 151.94, 143.33, 135.31, 135.10, 130.72, 130.19, 130.16, 128.91, 128.71, 128.31, 121.99, 119.85, 116.01, 114.10, 113.75, 48.52, 47.26.ESI-MSm/z: 403.58[M+1]+。

2e: 产率60%，黄色固体，m.p.138～141 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.70～7.64 (m, 2H), 7.60 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.47～7.39 (m, 3H), 7.25～7.18 (m, 2H), 7.04～6.97 (m, 3H), 3.62～3.56 (m, 4H), 3.26～3.20 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.15, 154.16, 150.79, 143.29, 135.33, 134.24, 130.71, 130.15, 128.91, 128.62, 128.35, 127.71, 127.58, 125.10, 122.02, 118.61, 113.80, 51.12, 47.69.ESI-MSm/z: 438.36[M+1]+。

2f: 产率52%, 黄色固体，m.p.214～216 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.7 Hz, 2H), 7.82 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.67 (d,J=7.0 Hz, 2H), 7.60 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.47～7.38 (m, 3H), 7.04～6.95 (m, 4H), 6.90 (d,J=8.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.60～3.52 (m, 4H), 3.31～3.20 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.15, 154.31, 154.07, 145.36, 143.26, 135.34, 130.72, 130.13, 128.90, 128.52, 128.31, 122.04, 118.69, 114.57, 113.75, 55.60, 50.69, 47.61.ESI-MSm/z: 399.87[M+1]+。

2g: 产率51%， 黄色固体，m.p.201～204 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.06 (d,J=8.9 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.67 (dd,J=7.6, 1.6 Hz, 2H),7.59 (d,J=15.6 Hz, 1H),7.47～7.40 (m, 4H), 7.19～7.11 (m, 3H), 7.00 (d,J=9.0 Hz, 2H), 3.59 (dd,J=6.2, 4.2 Hz, 4H), 3.47～3.42 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.14, 153.79, 151.02, 143.37, 135.31, 131.71, 131.50, 130.74, 130.18, 129.74, 128.92, 128.77, 128.32, 121.99, 118.96, 116.38, 113.79, 112.36, 48.51, 47.28.ESI-MSm/z: 437.48[M+1]+。

2h: 产率68%，黄色固体，m.p.208～210 ℃;1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ8.05 (d,J=8.8 Hz, 2H), 7.83 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.71～7.65 (m, 2H), 7.60 (d,J=15.6 Hz, 1H), 7.49～7.40 (m, 3H), 7.33 (t,J=7.9 Hz, 2H), 7.00 (dd,J=8.3, 5.3 Hz, 4H), 6.93 (dd,J=15.4, 8.1 Hz, 1H), 3.63～3.52 (m, 4H), 3.41～3.35 (m, 4H).13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ188.12, 153.99, 150.97, 143.26, 135.35, 130.73, 130.14, 129.29, 128.91, 128.57, 128.32, 122.04, 120.33, 116.37, 113.72, 49.10, 47.45.ESI-MSm/z: 369.28[M+1]+。

2 结果与讨论

在化合物2a～2h的合成中，若不采用氮气保护，120 ℃下反应6 h,TLC发现目标产物的转化率较低，但是当反应时间延长至16 h时，随着主产物转化率提高的同时也出现了多种副产物，这给目标产物的分离带来了困难。但是采用氮气保护后，该反应在120 ℃下反应16 h即能以较高收率得到目标化合物，并且纯化方法简便。

本文通过经典的Clasien-Schmit缩合制备了氟代查尔酮中间体，基于优势结构拼合原理，用芳基哌嗪与氟代查尔酮进行拼合。所合成的8个芳基哌嗪查尔酮衍生物的结构已经1H NMR,13NMR, ESI-MS 确认。反应产物均可通过重结晶得到，操作方便，这为后期该类化合物的制备提供了简便的合成方法。

参考文献：

[1] XIA Y, YANG Z Y, XIA P, et al.Antitumor agents. Novel 2′-amino chalcones: Design, synthesis and biological evaluation[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8): 699-701.

[2] AWASTHI S K, MISHRA N, KUNAR B, et al.Potent antimalarial activity of newly synthesized substituted chalcone analogs in vitro[J]. Medicinal Chemistry Research, 2009, 18(6): 407-420.

[3] KAUR K, KUMAR V, GUPTA G K.Trifluoromethylpyrazoles as anti-inflammatory and antibacterial agents: A review[J]. Journal of Fluorine Chemistry, 2015, 178: 306-326.

[4] HSIEH H K, TSAO L T, WANG J P, et al.Synthesis and anti-inflammatory effect of chalcones[J]. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2000, 52(2): 163-171.

[5] CHEENPRACHA S, KARALAI C, PONGLIMANONT C, et al.Anti-HIV-1 protease activity of compounds fromBoesenbergiapandurata[J]. Bioorg Med Chem, 2006, 14(6): 1710-4.

[6] CHEN M, THEANDER T G, CHRISTENSEN S B, et al.Licochalcone A, a new antimalarial agent, inhibits in vitro growth of the human malaria parasite Plasmodium falciparum and protects mice from P.yoelii infection[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1994, 38(7): 1470-5.

[7] 吴建章, 李物兰, 陈玲姿, 等.查尔酮及其螺杂环衍生物的合成、晶体结构、抗氧化活性研究[J]. 有机化学, 2012,32 (11): 2141-2147.

[8] 曾平莉, 王东, 冯驸.查尔酮的合成应用研究进展[J]. 化工生产与技术, 2005, 15(3): 23-25.

[9] CHEN J J, NGUYEN T, D’AMICO D C, et al.3-Oxo-2-piperazinyl acetamides as potent bradykinin B1 receptor antagonists for the treatment of pain and inflammation[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21(11):3384-3389.

[10]蔡佳利, 卢一卉, 甘淋玲, 等.含哌嗪类抗微生物药物研究进展[J]. 中国抗生素杂志, 2009, 34(8): 454-462+484.

[11]SRINIVAS V, MOHAN C D, BABURAJEEV C P, et al.Synthesis and characterization of novel oxazines and demonstration that they specifically target cyclooxygenase 2[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(15): 2931-2936.

[12]DUNDAR Y, GOKCE M, KUPELI E, et al.Synthesis and analgesic and anti-inflammatory activity of ethyl (6-substituted-3 (2H)-pyridazinone-2-yl)acetate derivatives[J]. Arzneimittelforschung, 2007, 57(12): 777-81.

[13]CHEN Y, WANG G, XU X Q, et al.Design, synthesis and biological activity evaluation of arylpiperazine derivatives for the treatment of neuropathic pain[J]. Molecules, 2011, 16(7): 5785-5806.

[14]BANDGAR B P, PATIL S A, GACCHE R N, et al.Synthesis and biological evaluation of nitrogen-containing chalcones as possible anti-inflammatory and antioxidant agents[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(2): 730-733.

[15]AJAY A, SINGH V, SINGH S, et al.Synthesis and bio-evaluation of alkylaminoaryl phenyl cyclopropyl methanones as antitubercular and antimalarial agents[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2010, 18(23): 8289-8301.

(责任编辑 张晓云 裴润梅)

Synthesis of novel chalcone derivatives

LI Dong1, LI Jing-fen2, XU Yi-ming1, GUO Zhen-bo1, LIU Xu1, WANG Li-sheng1

(1.College of Chemistry and Chemical Engineering, Guangxi University, Nanning 530004, China；2.College of Life Sciences, Huzhou University, Huzhou 303000, China)

Chalcone is a good anti-inflammation activity. In order to deeply study the anti-inflammation and structure activity relationship (SAR) of chalcone derivatives which contain arylpiperazine fragment, 1-(4-Fluorophenyl)-3-phenyl-2-propen-1-one was prepared by Clasien-Schimit condensation using 4-fluoro acetophenone and benzaldehyde. The product was then reacted with arylpiperazine and eight novel chalcone derivatives were obtained. The structures of the new derivatives were characterized by1H NMR,13C NMR and ESI-MS. The synthesized compounds have enriched the variety of chalcone derivatives and laid the foundation for later-stage activity study.

chalcone; arylpiperazine; derivatives; synthesis

2016-05-17；

2016-06-25

浙江省自然科学基金资助项目(Y12H300003)

王立升(1965—)，男，黑龙江汤原人，广西大学教授，博士生导师；E-mail: w_lsheng@163.com。

李东，李敬芬，许亦明,等.新型查尔酮衍生物的合成[J].广西大学学报(自然科学版)，2016，41(6)：2049-2052.

10.13624/j.cnki.issn.1001-7445.2016.2049

O626.4

A

1001-7445(2016)06-2049-04