烟酰胺在治疗维持性血液透析尿毒症高磷血症患者中的临床应用

陈丹++++++周冬林++++++陈宇

[摘要]目的 观察烟酰胺治疗尿毒症高磷血症的效果。方法 选取2015年1月～2016年1月湘雅萍矿合作医院血透中心收治的20例行维持性血液透析的尿毒症高磷血症患者进行研究，并给予患者口服烟酰胺片治疗，治疗3、6个月后统计数据并评定疗效。结果 治疗3个月后35%的尿毒症患者血磷检测达标，治疗6个月后75%的尿毒症患者血磷检测达标。与治疗前比较，治疗后3个月血磷、钙磷乘积水平下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后3个月血钙、iPTH水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗后6个月钙磷乘积、iPTH水平下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后6个月血磷、血钙水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 口服烟酰胺片可有效降低维持型血液透析患者血磷和钙磷乘积，不影响血钙值，未增加血管钙化风险。

[关键词]烟酰胺；高磷血症；尿毒症；血液透析

[中图分类号] R692.5 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）10（b）-0057-03

[Abstract]Objective To observe the effect of nicotinamide in the treatment of hyperphosphatemia in uremia.Methods 20 uremic patients with high phosphorus in maintenance hemodialysis admitted in Xiangya Ping Mine Cooperative Hospital Hemodialysis Center from January 2015 to January 2016 were studied and given oral nicotinamide tablets treatment，after treatment for 3 and 6 months，the datas were statisticed and effect was evaluated.Results After treatment for 3 months， serum phosphorus detection in 35% of patients with uremia is up to the standard，after treatment for 6 months 75% of whom.Compared with before treatment，serum phosphorus and product of calcium and phosphorus level were decreased after treatment for 3 months，and the difference was statistically significant （P<0.05）；after treatment for 3 months，serum calcium and iPTH levels compared with before treatment，the difference was not statistically significant （P>0.05）.Compared with before treatment，product of calcium and phosphorus and iPTH level after treatment for 6 months were decreased，and the difference was statistically significant （P<0.05）；after treatment for 6 months，serum phosphorus and calcium levels compared with before treatment，the difference was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion Oral nicotinamide tablets can effectively reduce serum phosphorus and product of calcium and phosphorus in patients with maintaining hemodialysis，which does not affect calcium value and increase the risk of vascular calcification.

[Key words]Nicotinamide；Hyperphosphatemia；Uremia；Hemodialysis

高磷血症是终末期肾脏病患者常见的并发症，不仅可以引起继发性甲状旁腺功能亢进、肾性骨病[1]，而且可引起心肌、心脏瓣膜、血管、软组织等转移性钙化[2]，导致维持性尿毒症患者的猝死，与透析患者的病死率及患病率密切相关[3]。给尿毒症患者带来巨大痛苦，长期以来也一直是困扰肾内科医生的难题。目前仅减少磷的摄入及加强透析对血磷清除的方法，难以控制血磷水平，需口服降磷药物治疗。市面上以含钙磷结合剂为多见，通过理化作用形成不可吸收的物质而减少血磷吸收，但易促进高钙血症、转移性钙化的发生。含铝的磷结合剂可致铝中毒及铝性骨病，不宜长期服用。非铝非钙型磷结合剂价格昂贵，目前为非医保内用药，大部分患者难以承担。临床上急需安全有效、服用简便、价格适中的降磷药物。1998年日本学者Shimoda等报道透析患者使用烟酸及其衍生物烟酰胺治疗高血脂时意外发现其降血磷作用，此后陆续被一系列临床研究证实[4]。目前应用烟酰胺控制血磷的临床研究显示，口服烟酰胺4～6周后可有效降低血磷水平，同时可反馈性下调甲状旁腺激素（PTH），大部分患者对烟酰胺耐受性良好[5-6]。笔者对尿毒症高磷血症患者在维持性血液透析下，给予口服烟酰胺片治疗，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2015年1月～2016年1月湘雅萍矿合作医院血透中心收治的20例行维持性血液透析的尿毒症高磷血症患者进行研究，其中男12例，女8例；平均年龄（51.17±15.26）岁；包括糖尿病肾病11例，慢性肾小球肾炎5例，高血压肾病3例，多囊肾1例。所有患者均严格按照医生嘱咐进行维持性血液透析，透析时间>6个月，每周2～3次常规血液透析。

1.2纳入标准

研究对象必须符合以下标准：①18岁<年龄<80岁；②维持性血液透析时间>6个月；③依从性好，无精神疾病；④在治疗前1个月观察期内饮食习惯、透析方案保持稳定，活性维生素D剂量在研究期不做更改；⑤血磷水平均>1.78 mmol/L；⑥无病毒性肝炎，肝功能正常；⑦受试期间不用影响血磷吸收的药物，如复合酮酸制剂、活性炭类药物；⑧入组患者均知情同意。

1.3治疗方法

规律血液透析，每周2～3次，使用Fesenius 4008B血液透析机型，金宝透析器，碳酸氢盐透析液（天津市海诺德工贸有限公司），普通肝素钠0.3～0.5 mg/kg抗凝，每次4 h，血流量220～260 ml/min，透析液流量500 ml/min。保证优质蛋白饮食，限制高钠高钾高磷饮食摄入，纠正贫血，稳定血压、血糖。

1.4观察指标和疗效判定

治疗前均检测患者的血清磷、血清钙、钙磷乘积、免疫反应性甲状旁腺激素（immunoreactive parathyroid hormone，iPTH）。期间口服烟酰胺治疗剂量为600 mg/d，分3次口服，每月检测患者的血清磷、血清钙、钙磷乘积、iPTH，观察患者皮肤瘙痒、低血压、高钙血症、心血管事件情况发生。比较治疗后1、3、6个月的疗效，疗效标准以血磷<1.78 mmol/L作为达标标准。

1.5统计学处理

采用SPSS 16.0统计学软件包对数据进行处理，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1治疗前及治疗后3、6个月实验室指标的比较

治疗后3个月，尿毒症患者血磷检测达标7例，达标率为35%（7/20）；治疗后6个月患者血磷检测达标15例，达标率为75%（15/20）。与治疗前比较，治疗后3个月血磷、钙磷乘积水平下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后3个月血钙、iPTH水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。与治疗前比较，治疗后6个月钙磷乘积、iPTH水平下降，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后6个月血磷、血钙水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2不良反应

在治疗期间出现皮肤瘙痒1例，低血压2例。

3讨论

高磷血症为慢性肾脏病的常见并发症之一，其极易引发继发性甲状旁腺功能亢进、维生素D代谢障碍、钙磷沉积变化、肾性骨病等，且该病与心瓣膜钙化、冠状动脉钙化等严重心血管并发症的发生有较为密切的关联。正常人甲状腺激素、降钙素等抑制肾小管再吸收磷，同时甲状腺激素、降钙素还可起到拮抗肾、肠、骨等对钙磷代谢调节的效果，故正常人的血磷水平通常可维持在正常范围内，不易上升。然而若患者出现肾功能衰竭排磷困难、甲状旁腺功能亢减退、维生素D过量等现象则极易导致血磷水平上升，严重影响患者身体健康及生命安全。因此，临床上必须加以重视，及时采取有效措施进行治疗。终末期肾病患者高磷血症的治疗包括减少磷的肠道吸收及增加磷的清除。目前血液透析清除磷分子基于弥散作用，无机磷分子与谁结合，其分子颗粒可增大，因此磷分子通过透析膜孔要困难得多。常规血液透析4～5 h，可清除磷600～1200 mg，每周2～3次血液透析，可清除1200～3600 mg，而中国人普通饮食肠道吸收磷>1000 mg，每周至少摄入磷7000 mg[7]。DOPPS 4期调查显示只有54.5%的血液透析患者血磷水平达到肾脏病生存质量指导（K/DOQI）指南标准[8]。采用普通的常规血液透析无法使尿毒症患者血磷达标，治疗高磷血症，应采用以血液透析治疗为核心，低磷饮食（800～100 mg/d）为基础，联合口服磷结合剂治疗方案显得尤为重要。

临床上对于维持性血液透析患者治疗高磷血症的药物有三类：①含铝的磷结合剂，以硫酸铝、氢氧化铝为代表，长期服用，易形成铝中毒及铝性骨病，不宜长期服用；②含钙的磷结合剂为多见，代表药有碳酸钙、醋酸钙，易促进高钙血症、转移性钙化的发生；③非铝非钙型磷结合剂，代表药有碳酸镧、司维拉姆，因价格昂贵，大部分患者难以坚持服用[9-11]。

烟酰胺是合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的前体，是一种水溶性维生素，为辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，可广泛分布于体内，在生物氧化呼吸链中起着递氢的作用[12]，可促进生物氧化过程和组织新陈代谢，对维持正常组织（特别是皮肤、消化道和神经系统）的完整性具有重要作用[13]，近50年来作为调节脂代谢的药物广泛应用于临床[14]。烟酰胺降磷作用和前三类不同，磷主要是以磷酸根形式经细胞旁路的扩散作用和载体介导的跨膜转运作用吸收进入机体，烟酰胺则是通过抑制肠道上皮细胞对磷酸根的转运吸收而直接发挥作用[15-16]。本研究通过烟酰胺降磷作用治疗维持性血液透析尿毒症高磷血症患者，达到治疗尿毒症高磷血症、减少心血管事件、降低异位钙化概率、提高生活质量的目的。

K/DOQI指南建议血液透析患者的血磷目标值为1.13～1.78 mmol/L，血钙为2.1～2.37 mmol/L，钙磷乘积<55 mmol2/L2，iPTH 150～300 pg/ml。本研究表明，烟酰胺在治疗后3个月，血磷明显下降，治疗后6个月血磷控制目标值达标率高，使钙磷乘积、iPTH下降，并对血钙无影响。烟酰胺作为老药新用，对血液净化患者，除含钙磷结合剂治疗高磷血症外，烟酰胺亦可有效降磷，并具备口服吸收好、易推广、价格便宜、不良反应少等优点。对目前高磷血症的瓶颈治疗找到了新的出路，对缓解患者症状，提高生活质量，减少患者并发症有满意的效果。

目前存在的问题：①大部分研究中未设远期随访，尤其对烟酰胺的不良反应及长期疗效，所以对远期疗效需长期跟踪；②尿毒症患者需强化管理，还需开设营养门诊，宣传高磷血症对维持性血液透析患者的危害性[17]。建立属于每个患者的高磷血症管理档案，以便对以后长期的临床疗效进行观察。

本研究结果显示，治疗后3个月35%尿毒症患者血磷检测达标，治疗6个月后75%尿毒症患者血磷检测达标。这表明口服烟酰胺片可有效降低维持性血液透析患者血磷和钙磷乘积，不影响血钙值，未增加血管钙化的风险。

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