小牛脾提取物注射液联合胸膜腔局部化疗治疗恶性胸腔积液的临床观察

李多，胡燕，李冬琼，赖荣

（西南医科大学附属医院呼吸内二科，四川 泸州 646000）

小牛脾提取物注射液联合胸膜腔局部化疗治疗恶性胸腔积液的临床观察

李多，胡燕，李冬琼，赖荣

（西南医科大学附属医院呼吸内二科，四川 泸州 646000）

目的探讨小牛脾提取物注射液联合胸膜腔局部化疗治疗恶性胸腔积液（MPE）的近期疗效和副反应。方法100例MPE患者，采用随机数字表法分为观察组和对照组，均行中心静脉导管胸膜腔置管引流胸水，其后给予胸膜腔200万u白细胞介素-2（IL-2）+50 mg/次顺铂（DDP）灌注治疗，注射1次/7 d，连续注射2次。观察组加用小牛脾提取物注射液10 ml静脉滴注1次/d，共14 d。观察两组的治疗效果、生活质量评分（KPS）、免疫功能变化及副反应。结果观察组有效率为88%，优于对照组的72%（P＜0.05）。观察组治疗后KPS评分改善率为72%，对照组改善率为48%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后CD3+、CD4+升高，CD4+/CD8+、NK细胞比值上升，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后观察组与治疗组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组呕吐纳差反应发生率低于对照组，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），胸痛、发热发生率两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论小牛脾提取物注射液联合胸膜腔局部化疗治疗MPE能减轻消化道反应，增强免疫力，提高生活质量和治疗效果，值得临床推广应用。

小牛脾提取物注射液；局部化学治疗；恶性胸腔积液

恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）是临床常见疾病，由胸膜原发肿瘤或胸膜转移性肿瘤引起[1]。MPE患者常无外科手术治疗机会，常用治疗方法为胸膜腔置管引流后灌注化疗药、免疫调节剂等药物治疗[2]，胸膜腔置管引流胸水并灌注白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）联合顺铂（cis-Dichlorodiamineplatinum，DDP）局部化疗已成为MPE的有效治疗方法[3]。小牛脾提取物注射液能增加人体免疫、提高骨髓造血功能，临床广泛应用于恶性肿瘤的辅助治疗[4-6]。本研究通过对比分析单纯胸膜腔局部化疗和小牛脾提取物注射液静脉滴注联合胸膜腔局部化疗治疗MPE的临床疗效和副作用，以探索MPE新的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究通过医院医学伦理委员会审查批准实施。在患者及家属知情同意并签署知情同意书的前提下前瞻性选取本院呼吸内科2013年1月-2015年10月住院确诊的100例MPE患者为研究对象。采用随机数字表法将100例患者随机分为观察组和对照组，每组50例。其中，对照组男性28例，女性22例；年龄25～86岁，平均（52.4±7.6）岁；MPE病因：肺腺癌胸膜转移38例，肺鳞癌胸膜转移6例、小细胞肺癌胸膜转移1例、乳腺癌胸膜转移2例，胃癌胸膜转移2例，恶性胸膜间皮瘤1例。观察组男性30例，女性20例；年龄28～88岁，平均（51.8±8.2）岁；MPE病因：肺腺癌胸膜转移39例，肺鳞癌胸膜转移5例，小细胞肺癌胸膜转移1例，乳腺癌胸膜转移2例，胃癌胸膜转移2例，恶性胸膜间皮瘤1例。两组患者性别、年龄、病种组成等基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.1.1 纳入标准①经胸水细胞学、经皮闭式胸膜活检、内科胸腔镜胸膜活检病理确诊的住院MPE患者；②生活质量评分（kamofsky performance status，KPS）＞60分，预计生存时间＞3个月；③治疗前血常规、肝肾功能、凝血功能及心电图正常，无重要器官功能障碍；④患者及家属不愿行全身放化疗及分子靶向治疗[7]。

1.1.2 排除标准①不符合上述纳入标准者；②患有精神疾患不配合治疗者；③局部胸膜腔化疗不耐受者[8]。

1.2 治疗方法

两组患者均在胸部B超定位局部麻醉下行患侧胸膜腔穿刺留置中心静脉导管，外接引流袋引流胸水，待胸水引流量＜100 ml/24 h后通过导管向胸膜腔内灌注200万u IL-2+DDP注射液50 mg行局部化疗，1次/7 d，连续灌注2次，待胸水引流量＜50 ml/d时拔除胸膜腔引流导管。胸膜腔内注药局部化疗前30 min予以甲氧氯普胺10 mg肌内注射、异丙嗪25 mg肌内注射及地塞米松5 mg静脉推注以预防呕吐纳差及过敏反应。每次注药完毕后指导患者翻身变换体位以使药物与胸膜充分接触。观察组患者在胸膜腔置管局部化疗基础上，加用0.9%氯化钠500 ml+小牛脾提取物注射液（吉林敖东洮南药业股份有限公司生产，国药准字H22026121）10 ml，静脉滴注30滴/min，1次/d，治疗14 d。

1.3 观察指标

所有患者治疗前及治疗后均行胸水B超检查，记录胸水量的变化和观察注药后的不良反应；治疗结束30 d后评价观察组和对照组患者的近期治疗效果及KPS结果。

1.3.1 近期疗效评价疗效判定标准[9]：完全缓解（complete response，CR）：患者经治疗后症状消失，胸水完全吸收，维持时间＞1个月。部分缓解（partial response，PR）：患者经治疗后症状改善、胸水明显减少≥50%，＞1个月不需抽胸水。无效：患者经治疗后症状未改善，胸水减少＜50%，治疗后1个月内必须再抽胸水治疗。进展：患者经治疗后症状加重，胸水显著增加或患者死亡。有效率（%）=（CR+PR）/总例数×100%。

1.3.2 KPS评分标准以治疗后1个月与治疗前KPS评分变化来判定[10]：改善为KPS评分增加＞10分；稳定为KPS评分与治疗前比较相同；下降为KPS评分降低＞10分。改善率=改善例数/总例数×100%。

1.3.3 T淋巴细胞亚群及自然杀伤细胞（natural killercell，NK）占外周血淋巴细胞比值所有患者治疗前及治疗后清晨空腹采集静脉血4 ml送检，采用流式细胞仪测定T细胞亚群（CD3+、CD4+及CD4+/CD8+）及NK细胞占外周血淋巴细胞比值。

1.4 统计学方法

数据分析采用SSPS 17.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，用t检验，计数资料以率表示，用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期治疗效果

观察组对MPE的有效率为88%，对照组的有效率为72%，观察组与对照组比较，差异有统计学意义（χ2=4.000，P=0.046）。见表1。

表1 两组患者近期疗效比较（n=50）

2.2 KPS评分比较

两组治疗后KPS评分均有改善，观察组改善率为72%，对照组改善率为48%，观察组与对照组比较，差异有统计学意义（χ2=6.036，P=0.049）。见表2。

表2 两组患者治疗后KPS评分变化比较（n=50）

2.3 T淋巴细胞亚群及NK细胞占外周血淋巴细胞比值比较

T细胞亚群CD3+、CD4+及NK细胞比值治疗前观察组与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞比值上升，与治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后观察组与治疗组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后T细胞亚群及NK细胞比较（±s）

表3 两组患者治疗前后T细胞亚群及NK细胞比较（±s）

组别CD3+T细胞/%CD4+T细胞/%CD4+/CD8+NK细胞比值/%治疗前治疗前治疗前治疗前治疗后观察组42.9±7.648.8±8.231.3±4.836.4±5.61.32±0.461.72±0.4611.8±7.218.8±6.6对照组43.6±7.542.8±6.931.0±5.430.8±6.41.28±0.541.36±0.5211.2±7.412.4±5.8 t值1.4645.0251.4186.9822.0245.6261.5866.382 P值0.1960.0260.3480.0200.2880.0240.1680.021治疗后治疗后治疗后

2.4 不良反应

观察组与对照组呕吐纳差比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组的胸痛和发热发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者均无过敏反应、骨髓抑制及肝功能、肾功能损害，无胸腔内感染及沿置管孔道的肿瘤转移。见表4。

表4 两组患者的不良反应比较例（%）

3 讨论

MPE是晚期恶性肿瘤常见并发症，10%～50%的晚期恶性肿瘤在诊断时合并MPE[11]，其病因以原发性肺癌、乳腺癌和淋巴瘤等直接侵犯或转移至胸膜常见，原发于胸膜的恶性胸膜间皮瘤较少见。MPE具有生成速度快、积液量大的特点，可导致肺脏受压萎陷、肺通气功能下降，患者呼吸困难、甚至呼吸衰竭，导致生活质量的下降和生存时间的缩短，若不治疗则患者的自然生存时间约6个月[11-12]。

胸膜腔置管引流并灌注抗肿瘤药和生物调节剂是临床通用的MPE治疗方法，DDP和IL-2是胸膜腔局部化疗的常用药物[3，13]。临床研究发现，单用DDP胸膜腔内灌注治疗MPE的有效率为50%[14]，单用IL-2胸膜腔内灌注治疗MPE有效率为60%[15]。其治疗机制为[3，15-16]：①DDP灌注入胸膜腔内能直接杀灭肿瘤细胞，局部用药可减轻恶心呕吐、肾功能损害、骨髓抑制等毒副反应；②DDP和IL-2灌注入胸膜腔，与胸膜广泛接触产生非特异性胸膜炎，促使胸膜腔粘连闭锁，减少胸水渗出，从而控制胸水；③IL-2是活化的T淋巴细胞产生的细胞因子，能促进T淋巴细胞增殖分化，诱导生成淋巴细胞因子激活的NK细胞，促进其增殖，增强杀伤活性，发挥抗肿瘤作用。IL-2联合DDP治疗MPE具有增强杀灭胸膜腔内肿瘤细胞和增强机体的细胞免疫功能的协同作用，可将MPE的治疗有效率提高达87.6%[15]，本研究中对照组IL-2联合DDP治疗MPE有效率为72.0%。

小牛脾提取物注射液是从健康小牛脾脏提取的活性多肽，具有抗肿瘤作用，临床应用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的辅助治疗。其治疗机制为[4，17]：①抑制肿瘤细胞糖元聚集和分解，使其能量代谢发生障碍，阻碍细胞向S期转化，从而诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖；②刺激机体免疫系统，促进淋巴母细胞生成，增加淋巴细胞数量，增强T淋巴细胞和NK细胞活性，刺激骨髓干细胞增殖，促进干扰素、IL-2及淋巴因子的释放，从而提高机体免疫力。

本研究观察组采用小牛脾提取物注射液联合胸膜腔灌注IL-2+DDP注射液治疗MPE患者，与单用胸膜腔灌注IL-2+DDP注射液局部化疗的对照组比较，观察组具有更高的有效率和KPS改善率。治疗后观察组和对照组T细胞亚群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞比值均较治疗前增加，但观察组治疗后T细胞亚群及NK细胞比值增加较对照组增加，与文献报道一致[4，17]。不良反应：观察组呕吐纳差发生率低于对照组。胸痛和发热发生率两组比较差异无统计学意义。观察组效果优于对照组的可能机制为：①小牛脾提取物注射液和IL-2联用能协同促进T淋巴细胞增殖分化，促进NK细胞增殖，增强NK细胞的杀伤活性，从而增强人体细胞免疫功能，发挥更强的抗肿瘤作用。②小牛脾提取物注射液可以升高白细胞和血小板[4]，降低DDP等抗肿瘤药导致的恶心呕吐发生率，增加患者体重和食欲，改善全身情况，提高患者生活质量[7]，增加患者对化疗的耐受性和依从性。

综上所述，小牛脾提取物注射液联合IL-2+DDP注射液局部化疗治疗MPE能减轻消化道不良反应，增强患者免疫力，提高生活质量和治疗效果，是MPE新的有效治疗方法，值得临床推广应用。

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（申海菊 编辑）

Treatment of malignant pleural effusion with calf spleen extract injection combined with pleural cavity chemotherapy

Duo Li,Yan Hu,Dong-qiong Li,Rong Lai
(The Second Department of Respiratory Medicine,the Affiliated Hospital of Southwest Medical University,Luzhou,Sichuan 646000,China)

Objective To investigate the short-term efficacy and side effects of calf spleen extract injection combined with pleural cavity chemotherapy in the treatment of malignant pleural effusion.Methods A total of 100 patients with malignant pleural effusion were randomly divided into observation group and control group.All the patients were treated with central venous catheter drainage of pleural effusion.Then IL-2 at a dose of 2,000,000 u each time was injected intrapleurally combined with DDP 50 mg each time.The above dose was given once every 7 d for twice.The observation group had additional intravenous drip of calf spleen extract injection 10 ml every day for 14 days of treatment.The treatment effect,quality of life(Karnofsky point system,KPS)score,immune function changes and adverse reactions were observed in both groups. Results The effective rate of the observation group was 88.0%,which was higher than 72.0%of the control group(P＜0.05).After treatment,the improvement rate of the KPS score was 72.0%in the observation group and 48.0%in the control group,the difference was significant(P＜0.05).In both groups,the CD3+,CD4+, CD4+/CD8+and NK cells increased after treatment,there were significant differences compared with those before treatment(P＜0.05);and the indexes after treatment were significantly different between the observation group and the control group(P＜0.05).The incidence of nausea and vomiting in the observation group was significantly lower than that in the control group(P＜0.05).There was no significant difference in the inci－dence of chest pain or fever between the two groups(P＞0.05).Conclusions Calf spleen extract injection combined with pleural cavity local chemotherapy can reduce gastrointestinal reaction,enhance immunity,and improve the quality of life and effect of treatment for malignant pleural effusion.It is worthy of clinical application.

calf spleen extract injection;local chemotherapy;malignant pleural effusion

R730.5

B

10.3969/j.issn.1005-8982.2016.23.022

1005-8982（2016）23-0107-04

2016-02-04