1例药物性低血糖昏迷患者治疗方案优化分析及药学监护*

王 丽 张 灵 孙丰斌

(1.泰山医学院附属医院药剂科，山东 泰安 271000； 2.安徽省合肥市滨湖医院药学部，安徽 合肥 230000；3.山东省泰邦生物制品有限公司，山东 泰安 271000)



1例药物性低血糖昏迷患者治疗方案优化分析及药学监护*

王 丽1张 灵2孙丰斌3

(1.泰山医学院附属医院药剂科，山东 泰安 271000； 2.安徽省合肥市滨湖医院药学部，安徽 合肥 230000；3.山东省泰邦生物制品有限公司，山东 泰安 271000)

目的 通过1例药物性低血糖昏迷患者治疗方案优化分析及药学监护，探讨该类患者在实施药学监护中应注意的事项。方法 临床药师分析该2型糖尿病患者低血糖昏迷与院前治疗方案的相关性，并针对患者情况提出治疗方案优化建议，同时对患者进行用药教育，保障患者用药安全有效。结果 患者病情得到缓解，用药依从性提高。结论 临床药师监护老年糖尿病患者的用药方案应更加注重个体化监护，提高患者及家属依从性，提高整体医疗服务质量。

临床药师；药学监护；药物性低血糖

低血糖事件是糖尿病治疗过程中较常见的急性并发症，可引起氧化应激、心律失常，严重时可导致脑缺血性损伤，诱发心肌梗死、心力衰竭及心源性猝死等[1]。因此对于糖尿病的治疗不但要努力把血糖控制在理想范围内，也要降低低血糖发生率[2]。药物性低血糖是指由于药物的使用与运动、就餐配合不当导致血糖低于2.8 mmol/L时所导致的交感神经兴奋，以及中枢神经损害的临床综合征。对于接受药物治疗的糖尿病患者只要血糖水平≤3.9 mmol/L就属于低血糖范畴。胰岛素、磺脲类和非磺脲类胰岛素促泌剂均可引起低血糖[3]。通过临床药师参与1 例老年2型糖尿病伴低血糖昏迷患者的治疗方案的调整，分析该患者低血糖昏迷与药物治疗方案的相关性，对于此类患者如何优化治疗方案及如何实施药学监护提出合理化建议。

1 病例资料

患者，女，81岁，因发现血糖升高六年，神志不清半小时入院。患者6年前发现血糖升高，诊断为2型糖尿病。曾服用二甲双胍降糖治疗，自述常自行调整药物剂量。2015年5月起行降糖方案格列美脲2 mg，日一次，二甲双胍0.5 g，日两次口服降糖治疗，平素血糖未监测，血糖控制不详。2015年6月14日下午五点左右，患者突然出现神志不清，呼之不应，未见四肢抽搐、口吐白沫、大小便失禁，入院急查随机血糖0.8 mmol/L，给予50%葡萄糖40 ml静脉注射，患者神志逐渐转清，后给予5%葡萄糖500 ml静脉滴注，为进一步治疗急诊拟低血糖昏迷收治入院。患者家属述入院前两日，食欲欠佳，未能规律饮食，但降糖药物仍然正常服用。期间未检测血糖。患者既往有后循环缺血、脑梗死、冠心病、房颤、心功能不全病史，现予口服硫酸氢氯吡格雷75 mg，日一次，地高辛0.125 mg，日一次，美托洛尔缓释片47.5 mg，日一次治疗，否认高血压病病史，否认肝炎结核等传染病史。 体格检查：体温：36.5 ℃；心率：95次/分；血压：124/68 mmHg；呼吸：21 次/分，卧床，神志清，精神欠佳，自主体位，查体合作。双侧甲状腺未及肿大。胸廓无畸形，语颤对称无增强，叩诊双肺清，听诊两肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，心率95次/分，律不齐，S1强弱不等，未及病理性杂音。四肢关节活动自如，双下肢未及浮肿。足背动脉波动减弱。入院诊断为：低血糖昏迷；2型糖尿病；后循环缺血；脑梗死；冠状动脉粥样硬化性心脏病；心房纤颤；心功能不全。

2 治疗方法

①入院后完善相关辅助检查，为患者排除消耗性疾病、内分泌缺陷及其他疾病原因引起的低血糖，分析治疗方案与低血糖昏迷的相关性，诊断为药物性低血糖。其中相关辅助检查：心电图：心房颤动，室性早搏，ST：II，III，avF，V4～V6下移；急查电解质心肌酶、肌钙蛋白TnT基本正常；胰高血糖素144.77 pg/ml、生长激素0.549 ng/ml均在正常范围内，肝功能正常，肌酐：129.60 μmol/L↑；糖化血红蛋白A1c：6.40 %；C肽:7.09 ng/ml；C肽兴奋试验120 min：10.12 ng/ml；地高辛：1.07 ng/ml浓度在参考范围内，院前患者食欲下降等不适排除是洋地黄中毒；考虑患者既往冠心病、心功能不全病史，予以抗凝、控制心室率及保护心肌等治疗； ②患者低血糖昏迷入院，经急诊抢救予以50%葡萄糖静推，神志清醒后，予以5%葡萄糖注射液静脉滴注，血糖逐步升高，至入院第三天，未再出现低血糖现象。患者第三日正常饮食后，停静脉滴注5%葡萄糖注射液，调整降糖治疗方案为：阿卡波糖50 mg口服，日三次，密切监测患者血糖，血糖波动在9.2～21 mmol/L之间，餐后血糖仍然较高，加服瑞格列奈1 mg口服日三次。至出院时，血糖控制相对平稳，控制在8.5～10.7 mmol/L之间，准予出院。

表1 主要药物使用记录

表2 患者入院期间的血糖谱

3 治疗方案评估与药学监护

3.1 院前治疗方案与低血糖昏迷的相关性 临床药师分析该患者院前发生低血糖昏迷的原因：(1)入院前两日，食欲欠佳，未能规律饮食，但降糖药物仍然正常服用。期间未检测血糖。(2)患者糖化血红蛋白较低，不排除既往长期有慢性低血糖可能，而且老年患者发生低血糖时，由于交感神经兴奋症状不明显或缺乏，早期不易被发现，激素调节功能差，血糖降低时不能及时分泌升糖激素，以致发生严重低血糖反应使大脑神经细胞受到抑制，严重者可引起脑水肿，甚至死亡[4]。(3)格列美脲联合二甲双胍的方案，提高了患者发生低血糖的风险。

3.1.1 入院前二甲双胍使用的不合理性 根据《二甲双胍临床应用管理专家共识》[5]，二甲双胍主要原型由肾脏从尿中排除，肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，且经肾小管排泄是二甲双胍的主要途径，虽然二甲双胍对肾脏没有损害，但是65岁以上老年患者肾小球滤过率eGFR≤45 ml/(min,1.732)不能使用；同时根据《中国2型糖尿病防治指南2013版》，双胍类药物禁用于肾功能不全[血肌酐水平男性>132.60 μmol/L；女性>123.80 μmol/L]患者，该患者目前血清肌酐水平：129.60 μmol/L；结合该患者既往有冠心病史，且年龄大于80岁，临床药师认为该患者院前选择二甲双胍并不适宜。

二甲双胍最常见的副作用是胃肠道反应，乳酸酸中毒罕见，但死亡率高，单药应用罕见低血糖发生。有研究报道，患者服用二甲双胍治疗3个月后，糖原分解受到明显抑制，可导致血糖显著降低[6]。需注意该患者为老年患者，肝肾代谢功能降低，结合患者血生化示血清肌酐为129.60 μmol/L，依据MDRD公式，估算其eGFR为44.88 ml/(min·1.73 m2)。根据《糖尿病肾病防治专家共识》[7]，评价该患者属于糖尿病肾病3期。机体肾脏代谢功能减退时，药物清除率低，容易出现体内蓄积[8]。该患者血气分析显示：乳酸高，二氧化碳分压高、氧分压低。为避免该患者乳酸蓄积发生乳酸酸中毒等不良反应，临床药师建议停用二甲双胍，改换其他降糖药物。

3.1.2 格列美脲与该患者低血糖昏迷的相关性 格列美脲属于磺脲类胰岛素促泌剂，患者入院后查C肽：7.09 ng/ml，高于正常值，表明低血糖原因是由于胰岛素分泌过多引起的，其引发的原因很可能是磺脲类促泌剂的使用。而二甲双胍有胰岛素的增敏作用，二者合用，导致低血糖的风险较单药使用有所增加。来自216项对照试验和队列研究的meta 分析显示 ,使用磺脲类药物联合其他药物治疗的患者,其低血糖的发生率显著高于使用二甲双胍或磺脲类药物单药治疗的患者[9]。格列美脲用于CKD 3 b～5期禁用，即在eGFR<45 ml/(min·1.73 m2)时禁用。该患者存在慢性肾功能不全，由于格列美脲以及其代谢产物在肾功能不全患者体内存在蓄积的可能性，所以临床药师分析该患者的低血糖反应与格列美脲的使用高度相关。

3.1.3 其他药物对患者治疗方案的影响 β受体阻滞剂可能恶化患者的糖代谢情况，其影响糖代谢的机制可能有以下几方面[10]： ①降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗；②减少骨骼肌血流; ③减少胰岛细胞释放胰岛素; ④阻断胰岛素代谢途径中的肾上腺素受体。但是患者治疗方案中美托洛尔对胰岛素释放及糖代谢的影响小于非选择性β受体阻滞剂，因而可用于糖尿病患者。与非选择性β受体阻滞剂相比，美托洛尔对低血糖的心血管反应如心动过速的影响较小，血糖回升至正常水平的速度较快。权衡利弊，临床药师认为，该治疗方案应继续施行。

3.2 分析该患者调整后治疗方案的合理性和安全性 根据入院血糖监测情况，至出院时调整方案为阿卡波糖联合瑞格列奈降糖治疗，血糖控制平稳。临床药师结合该患者年龄及病情，评价患者调整后的降糖方案的安全性明显优于之前的治疗方案。住院治疗期间的血糖监测结果显示血糖控制平稳，未再发生低血糖反应。

3.2.1 阿卡波糖通过降低小肠对碳水化合物的水解而降低病人的餐后血糖峰浓度，单独服用通常不会引起低血糖，并可减少餐前反应性低血糖的风险，在老年患者中使用无需调整服药的剂量和次数，亦不增加低血糖发生，且耐受性良好。严重肾功能损害(肌酐清除率<25 ml/min)的患者禁用。临床药师分析，该患者肾功能允许使用该药物，且患者服药后，胃肠道反应不明显，选择该药物适宜。

3.2.2 瑞格列奈的降糖作用与磺脲类相当，但显著降低严重低血糖的发生率。在血糖控制相近的前提下，瑞格列奈治疗组严重低血糖发生率比传统磺脲类药物治疗组低60%[11]。瑞格列奈主要是通过胆道排泄的，很少部分以代谢产物自尿排出，对于肾功能损害的患者无需调整剂量。研究证实，瑞格列奈对肾功能不全患者具有良好的安全性。瑞格列奈是中国食品药品监督管理局(SFDA)批准去除肾功能不全禁忌证的口服降糖药。有资料显示，即使是肾功能不全较严重[内生肌酐清除率<30 ml/(min·1.73 m2)]的2型糖尿病患者使用瑞格列奈，仍不会使低血糖发生率升高。临床药师分析，从安全性考虑该患者选择瑞格列奈，较其他方案低血糖风险较低，且随餐服用、漏餐停用的灵活给药方式，尤其适于用餐不规律者以及不易记住服药时间的老年患者应用，选择该方案适宜。

3.3 临床药师针对该患者进行药学监护的重点 临床药师针对老年患者降糖方案应提供个体化监护，降糖目标考虑个人状态及并发疾病，尤其应考虑是否发生过心血管疾病、低血糖微血管并发症等。针对该患者进行药学监护的重点：①临床药师对该患者进行低血糖事件防范的宣教：告知其低血糖的症状、危害和发生低血糖后的紧急处理方法。要求患者注意养成科学的饮食习惯，注意饮食不当可促使药物性低血糖症的发生[12]，告知要掌握好用药与进食的间隔时间，不要随意延长进食时间。需注意若进食量少或者无进餐需停服降糖药。出院后加强血糖监测，注意遵医嘱服药，不能随意更改药物治疗方案；②适当放宽老年人血糖控制的标准，不应盲目强调血糖达标，根据《中国成人住院患者高血糖管理目标专家共识》[13]，针对肝肾功能不全患者可采用宽松标准，即FBG或PMBG8～10 mmol/L；2 hPBG或不能进食时任意时点血糖水平8～12 mmol/L甚至最高血糖控制至13.9 mmol/L。③该患者有冠心病、房颤病史，长期服用地高辛。在治疗过程中，临床药师密切监测患者心室率，同时询问患者是否出现胃肠道不适、心脏不适、视觉异常等洋地黄中毒症状。临床药师嘱医生应长期关注该患者地高辛血药浓度，及时调整药物剂量。因阿卡波糖在个别情况下会影响地高辛的血药浓度，为避免引起严重不良反应，临床药师建议患者地高辛、阿卡波糖应间隔 6 h以上服用。

4 讨 论

低血糖事件是糖尿病治疗过程中较常见的急性并发症，是影响血糖严格控制的最主要因素。低血糖可诱发心脑血管疾病的发生，反复发生的低血糖可导致脑功能发生异常，严重而持久的低血糖会使脑细胞产生不可逆的器质性损害，严重者甚至可以危及生命，因此临床药师监护老年糖尿病患者选择用药方案既要努力把血糖控制在理想范围内，也要降低低血糖发生率。需注意在监护老年糖尿病患者的用药方案时应更加注重安全性、有效性，并制定个体化监护方案，注意合理用药，根据病情选择半衰期短，而且对肝、肾功能影响小的药物。同时加强与患者的沟通，对治疗方案及生活方式进行宣教，提高患者及家属依从性，积极配合医生，提高整体医疗服务质量。

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王丽(1985—)，女，药师，主要从事内分泌专业临床药师工作。

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1004-7115(2016)10-1149-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2016.10.025

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