麦粒灸对阿霉素心肌毒性心脏保护作用的临床研究*

陈 昊,王 艳,谈晓东,3,胡轩铭,顾一煌△

(1.南京中医药大学,江苏 南京 210023;2.南京市红十字医院,江苏 南京 210001;3.无锡市中医医院,江苏 无锡 214071)



麦粒灸对阿霉素心肌毒性心脏保护作用的临床研究*

陈 昊1,王 艳2,谈晓东1,3,胡轩铭2,顾一煌1△

(1.南京中医药大学,江苏 南京 210023;2.南京市红十字医院,江苏 南京 210001;3.无锡市中医医院,江苏 无锡 214071)

目的：观察麦粒灸对阿霉素心肌毒性的心脏保护作用。方法：将收治的乳腺癌患者68例随机分为试验组和对照组两组，试验组采用麦粒灸联合FAC化疗方案治疗，对照组仅采用FAC化疗方案。两组均经6个周期的化疗，分别观察两组发生心功能指标心肌激酶同工酶(CK-MB)，心肌肌钙蛋白(cTnl)和利钠肽(BNP)及心电图出现异常的时间及例数。治疗结束后，经COX比例风险回归模型分析两组出现心脏毒性的风险。结果：试验组相对于对照组心功能指标异常的相对危险度RR为0.53(95%CI:0.312-0.901)。试验组相对于对照组心电图的相对危险度RR为0.341(95%CI:0.197-0.592)。结论：麦粒灸可以降低阿霉素化疗方案引起的心肌毒性的风险，可以在临床作为辅助方案配合含有阿霉素的化疗。

麦粒灸;阿霉素;心肌毒性;临床研究

阿霉素(DOX)是蒽环类化疗药物，具有抗瘤谱广、抗瘤活性强的特点，临床上广泛应用于治疗多种恶性肿瘤。但是在治疗同时，DOX随量增加会引起慢性心肌毒性，导致不可逆的心肌损伤，最终可发生扩张性心肌病及充血性心力衰竭[1-2]。这一副作用大大限制了该高效抗肿瘤药物的临床应用。有报道统计，DOX的慢性心肌毒性发生率超过了20%[3]。目前对于DOX的心肌毒性的机理，尚不完全清楚，现有研究表明，DOX所致的心肌毒性很可能与DOX引起的氧化应激反应有关[4-6]。有研究发现：DOX螯合铁离子后触发氧自由基，尤其是羟自由基的生成，可产生大量活性氧(ROS)，进而导致心肌细胞膜脂质过氧化和心肌线粒体DNA的损伤[7-8]。应用ROS清除剂NAC，可以在阻断DOX促进ROS生成的同时，保护H9c2心肌细胞对抗DOX的心肌毒性，提示氧化应激与DOX的心肌毒性密切相关[9]。随着中医药的迅速发展，近年来，国外医疗机构将目光投向传统的中医药领域，对使用针灸的方法改善癌症患者肿瘤治疗引起的副反应产生了浓厚的兴趣。当前有动物实验证实，艾灸可以通过提升细胞内SOD的活性，提高细胞抗氧化能力，抑制化疗药物的副作用[10-11]。本研究通过麦粒灸的方法，观察麦粒灸对阿霉素化疗导致的心脏毒性的影响，探讨麦粒灸对阿霉素心肌毒性的心脏保护作用，为临床阿霉素的合理安全应用，提供新方法。

1 临床资料

1.1 一般资料

本研究共纳入本院收治的乳腺癌患者68例(均为女性)，均经病理检查明确诊断，年龄最小的45岁，最大的67岁，平均年龄(54±5.91)岁，病程最短6个月，最长18个月，中位病程时间10(5.5)个月，68例患者随机分为试验组和对照组两组。两组患者在年龄、病程无统计学差异(P>0.05)。入组检查，两组患者心功能指标心肌激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白(cTnl)和利钠肽(BNP)均无异常，两组可比性较好,具体见表1。

表1 两组基本信息比较

1.2 试验设计方法

研究采用随机对照单盲设计方法。将68例患者按入院顺序编号，由第一作者用SPSS19.0软件形成随机分配序列，将分配方案装入不透光的信封交与负责患者纳入的医师。再由专人根据信封中的分组给予相应的治疗。所有数据收集及分析均由专人独立完成。

1.3 纳入标准

符合乳腺癌病理诊断，年龄在18～70岁之间，意识清晰，能够正常和医师交流，并自愿签订知情同意书，参与本研究的患者。

1.4 排除标准

伴随心脏疾患的患者；入院前两周内服用可能影响心脏各项功能药物的患者；入院前两周内接受过针灸治疗的患者。

1.5 剔除标准

研究过程中发现患者不符合纳入标准，或者符合排除标准的患者；研究过程中，患者违反治疗方案，自行使用对试验结果有影响的药物或者干预的患者。

1.6 脱落标准

患者未能完成全部的治疗及随访，患者在研究过程中因任何原因要求退出试验者。

1.7 中止标准

患者出现严重的不良反应；患者死亡以及经研究人员讨论判定不能够继续进行研究的患者。

2 治疗方法

两组患者均接受规范的FAC化疗方案：给予5-氟尿嘧啶500 mg/m2(天津金耀药业有限公司，批准文号：国药准字H12020959，生产批号1508291)、盐酸阿霉素500 mg/m2(浙江海正药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H33021980，生产批号：131108)、环磷酰胺500 mg/m2(江苏盛迪医药有限公司，批准文号：国药准字H32020857，生产批号:15122925)联用的方案。21天为1个周期，共6个周期[12-13]。两组患者治疗过程中出现心肌毒性时，均给予常规对症治疗。

2.1 试验组

规范的FAC化疗方案基础上给予麦粒灸治疗，选穴：内关、神门、巨阙、心俞,隔日1次，每次7壮，同化疗方案，连续完成6个周期化疗后停止。

麦粒灸的制作及操作：取5 mg左右精艾绒(南京中医药大学第二临床医学院实验中心提供)，制成麦粒大小的艾炷。将穴位涂擦适量百多邦软膏(中美史克制药有限公司，生产批号15030384)，再将制好的艾炷置于穴位上，以线香点燃顶端，待患者觉局部灼痛后，取下残余艾炷，换置新艾炷再灸，每次每穴共7壮。

2.2 对照组

仅给予规范的FAC化疗方案。

3 观察指标

3.1 心功能指标

每个周期化疗治疗前分别测量两组患者血清CK-MB、cTnl及BNP，分别观察上述指标出现异常(单个或多个)的时间(周期)及患者数量。

3.2 心电图

每个周期化疗治疗前分别测两组患者心电图，分别计算两组心电图出现异常的时间及患者数量。

4 统计学方法

5 结果

5.1 基本情况

两组均无患者死亡，68例患者共有63例完成治疗，2例对照组患者在第5个周期因出现严重心脏毒性，患者要求退出试验，并给予相应治疗。3例试验组患者在第3个周期出现轻微灸疮后，患者要求中止艾灸治疗。试验组共完成治疗31例，对照组共完成治疗32例患者。

5.2 各心功能指标结果比较

试验组患者在治疗第5个周期时开始出现19例心功能指标异常，第6个周期新出现10例，治疗结束时2例始终未出现心功能指标异常；对照组患者在第3个周期开始出现4例心功能指标异常，第4个周期新出现12例心功能指标异常，第5个周期新出现14例心功能指标异常，第6个周期新出现2例心功能指标异常。经COX比例风险回归模型分析，病程及年龄对心功能指标异常的发生无相关性。分组对心功能指标异常的发生有相关性，试验组出现心功能指标异常的风险是对照组的0.53倍(95%CI:0.312～0.901)。

5.3 两组心电图异常情况比较

试验组第4个周期开始出现心电图异常患者3例，第5个周期新出现心电图异常者24例，第6周出现心电图异常者4例。对照组第3个周期开始，出现心电图异常者10例，第4个周期新出现心电图异常者19例，第5个周期新出现心电图异常者3例。经COX比例风险回归模型分析，病程及年龄对心电图异常的发生无相关性。分组对心电图异常的发生有相关性。试验组出现心电图异常的风险是对照组的0.341倍(95%CI:0.197～0.592)。

6 讨论

DOX是蒽环类抗癌药物，抗肿瘤作用强，但是其主要副作用是累积性、剂量依赖性的心肌毒性，因此严重限制了其在肿瘤治疗中的应用。DOX引起的急性心脏毒性常在用药后短期内发生，主要变现为心电图ST-T改变，Q-T间期延长，心肌酶谱出现异常，尤其发生在DOX单独大剂量给药时，与剂量和累积性给药相关[14]。当前，DOX的心肌毒性的机制尚不清楚，现有的研究表明，DOX心肌病很可能与其引起的氧化应激反应有关[4-6]。

随着中医药的迅速发展，近年来，国外研究者将目光投向传统的中医药领域，对使用针灸的方法改善药物的副作用，尤其是化疗药物引起的副反应和脏器损害产生了浓厚的兴趣。艾灸作为一种借助艾火的热力给人体以温热刺激的治疗方法，在调动机体固有调节机能，恢复其“自稳态”方面作用显著。体内自由基是细胞在代谢过程中利用氧气产生的自然产物，正常情况下处于不断产生与清除的动态平衡之中，当机体长期处于血脂异常状态，这种平衡就会被打破，艾灸可有效提高机体抗氧化酶的活性，减少脂质过氧化产物，从而使病理变化朝着正常状态转化[15]，因而艾灸有着较好的调节免疫、调节机体动态平衡的效应。目前的临床研究也发现，艾灸有较好的改善心肌缺血、缓解冠心病患者症状、保护心肌细胞的效果[16-17]。也有动物实验证实，艾灸可以增强心肌细胞的抗氧应激能力，进而保护心肌细胞[11]。

内关为心包经的络穴，神门为心经的原穴，两者原络相配；巨阙为心之募穴，心俞为心之背俞穴，两者俞募相配，两组穴对为临床常用心脏疾患的治疗选穴。本研究发现，上述穴位麦粒灸联合FAC方案化疗治疗，出现心肌酶谱异常及心电图异常的发生率低于单纯使用FAC方案化疗的患者，说明麦粒灸对心肌有一定保护作用，可以在临床作为化疗的辅助治疗配合使用。

本研究主要的局限性在于，研究样本量较少，仅是探索性预试验，不能排除机遇引起的偏倚，还需要进行更大规模样本的研究。并且研究仅仅观察了心功能指标和心电图的变化，未对其相关机理进行分析，需后期进一步深入研究。

7 结论

通过研究发现，麦粒灸可以降低阿霉素化疗引起的心肌毒性的风险，可以在临床作为辅助方案配合含有阿霉素的化疗。

[1] Shi Y,Moon M,Dawood S,et al.Mechanisms and management of doxorubicin cardiotoxicity[J].Herz，2011，36(4):296-305

[2] Elliott P.Pathogenesis of cardiotoxicity induced by anthracyclines[J].Semin Oncol，2006，33(3 Suppl 8):S2-7

[3] Chatterjee K1,Zhang J,Honbo N,et al.Doxorubicin cardiomyopathy[J].Cardiology，2010,115(2):155-62

[5] Minotti G,Menna P,Salvatorelli E,et al.Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity[J].Pharmacol Rev,2004,56(2):185-229

[6] 胡莎，贾苍松.蒽环类抗肿瘤药物的心脏毒性[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2009,4(2):94-97

[7] Simunek T,Stérba M,Popelová O,et al.Anthracycline-induced cardiotoxicity: overview of studies examining the roles of oxidative stress and free cellular iron[J].Pharmacol Rep,2009,61(1):154-71

[8] Ichikawa Y,Ghanefar M,Bayeva M,et al.Cardiotoxicity of doxorubicin is mediated through mitochondrial iron accumulation[J].J Clin Invest,2014,124(2):617-30

[9] 郑东诞，王秀玉，杨春涛,等.氧化应激通过抑制胱硫醚-γ-裂解酶介导阿霉素的心肌毒性[J].中国动脉硬化杂志,2012,19(12):969-972

[10] 孟君.艾灸穴位对大鼠心肌缺血-再灌注损伤心肌细胞凋亡基因的影响[J].海南医学院学报,2012,18(3):310-312

[11] 顾一煌,吴云川,张宏如,等.艾灸对力竭运动小鼠心肌组织抗氧化作用的实验研究[J].江苏中医,2009,41(12):80-81

[12] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国晚期乳腺癌诊治专家共识[M].北京:人民卫生出版社,2015

[13] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国进展期乳腺癌共识指南(CABC 2015)[J].癌症进展,2015,13(3)：223-245

[14] 林连枝，程飞，张辉，等.依达拉奉对阿霉素诱导的心肌细胞毒性的影响及其机制[J].中国动脉硬化杂志,2010,18(8):603-606

[15] 嵇明月,王玲玲,姜劲峰,等.温和灸对高脂血症大鼠氧化应激及炎症反应的影响[J].中华中医药杂志,2013,28(8)：2301-2304

[16] 老锦雄,潘清洁.背俞穴温针灸对冠心病无症状性心肌缺血患者心电图及血液动力学的影响[J].针灸临床杂志,2012,28(7)：37-39

[17] 李林,方家,刘中勇,等.热敏灸治疗冠心病心绞痛50例临床观察[J].新中医,2011,43(12)：82-84

Clinical Study on Cardio-protective Effect of Grain-sized Moxibustion on Doxorubicin Cardio-toxicity

CHEN Hao1,WANG Yan2,TAN Xiao-dong1,3,HU Xuan-ming2,GU Yi-huang1△

(1.NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210023,China;2.NanjingRedCrossHospital,Nanjing210001,China;3.WuxiHospitalofChineseMedicine,Wuxi214071,China)

Objective：To explore the cardio-protective effect of Grain-sized moxibustion on doxorubicin cardio-toxicity.Methods：68 patients diagnosed with breast cancer were randomly divided into a treatment group and a control group. The treatment group was treated with Grain-sized moxibustion and the standard chemotherapy of FAC. The control group was only treated with the standard chemotherapy of FAC. Both groups were treated for 6 periods. The cardio function indexes, such as CK-MB, cTnl, BNP and electrocardiogram,were detected during the periods. The quantity of cases and the time of the abnormal level of the indexes were recorded. Cox’s proportional hazard regression model was used to investigate the risk between two groups.Results：The relative risk of cardio function indexes between the treatment group and the control group was 0.53(95%CI:0.312-0.901),and the relative risk of electrocardiogram between the treatment group and the control group was 0.341(95%CI:0.197-0.592).Conclusion：Grain-sized moxibustion can decrease the risk of doxorubicin cardio-toxicity.

Grain-sized moxibustion;Doxorubicin;Cardio-toxicity;Clinical study

江苏省中医药局科技项目,编号:YB2015006;南京中医药大学国家自然科学基金预研项目,编号:14XYY07。

陈昊(1982-)，男，讲师,2015级针灸推拿专业博士研究生,研究方向:针药结合在肿瘤临床治疗中的应用。

△通讯作者：顾一煌(1965-)，男，教授，博士研究生导师,研究方向:针药结合的临床及效应机制研究。

R

A

2016-07-15