修订分类标准诊断血清学阴性与阳性类风湿关节炎临床特征的比较

李宝贞，莫汉有，石宇红，许佳

(桂林医学院附属医院 风湿免疫科，广西 桂林 541001)



·论 著·

修订分类标准诊断血清学阴性与阳性类风湿关节炎临床特征的比较

李宝贞，莫汉有，石宇红，许佳

(桂林医学院附属医院 风湿免疫科，广西 桂林 541001)

目的:探讨2010年ACR/EULAR修订的类风湿关节炎(RA)分类标准诊断的血清学阴性与阳性RA患者临床特征差异。方法:选取57例血清学阴性RA患者和240例血清学阳性RA患者，分析两组性别、起病年龄、病程、确诊时间、受累关节部位、关节数、DAS28评分及并发症情况，比较两组患者的治疗方案及疗效。结果:(1) 血清学阴性组平均病程(47.58±26.43)个月，确诊时间(33.71±21.56)个月，血清阴性组女性患者占43%。(2) 血清学阴性组总受累关节数(13.35±8.21)个，受累小关节数(9.94±6.30)个；其中膝关节占14.10%，肘关节18.73%，踝关节19.29%，掌指关节14.47%，近段指间关节15.21%，腕关节14.10%。(3) 血清学阴性组出现肺间质病变占21.05%，肺动脉高压17.54%，心包积液5.3%。(4) 血清学阴性组血红蛋白(Hb)质量浓度(108.28±16.94)g·L-1，血小板计数(PLT)(284.87±91.51)×109L-1，球蛋白(Glo)质量浓度(33.70±11.75)g·L-1,C反应蛋白(CRP)质量浓度(38.06±40.75)mg·L-1,红细胞沉降率(ESR)(58.63±38.76)mm·h-1，DAS28评分(5.65±1.35)分。(5) 血清学阴性组57例患者中使用糖皮质激素46例，抗骨质疏松药33例，植物药51例，治疗后Glo下降(10.84±9.56)g·L-1,ESR下降(31.05±29.51)mm·h-1,CRP下降(28.85±35.87)mg·L-1,DAS28评分下降(1.79±1.00)分。结论:应用修订RA分类标准可对血清阴性患者进行早诊断。此类患者受累关节数及小关节少；关节外病变少；Hb水平高，PLT、Glo、CRP、ESR水平及DAS28评分低，对于强度较低的治疗方案效果好。

关节炎；类风湿；血清学阴性；类风湿因子；抗环瓜氨酸抗体

早期干预治疗可以明显改善类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)预后。为能早期诊断RA，2010年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)/欧洲抗风湿病联盟(the European League against Rheumatism，EULAR)提出了修订的RA分类标准，其中抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cycliceitrullinated peptide antibody，抗CCP抗体)及类风湿因子(rheumatoid factor，RF)作为标准之一，其联合检测可明显提高RA诊断的特异性及敏感性，且两者滴度与RA临床表现、疾病活动性、疾病进程和预后密切相关。既往研究表明，早期RA患者抗CCP抗体阳性率可达到50%～60%[1]，RF阳性率可达70%～80%，可见仍有部分RA患者RF及抗CCP抗体均为阴性，这部分患者称为血清阴性RA，而RF及抗CCP抗体均为阳性的患者称为血清阳性RA。进一步观察发现这两部分患者有不同临床特点，提示可能为两组不同亚型的RA，由不同机制[2]引起免疫功能紊乱。符合2010年ACR/EULAR修订的RA分类标准的血清学阴性RA患者是否在初诊时仍处于疾病早期，其临床表现、治疗方案及效果等方面有何特点，均有待进一步探讨。本研究对符合2010年ACR/EULAR修订的分类标准诊断的血清学阴性与阳性RA患者临床特征进行比较，希望能对血清学阴性RA患者临床特点进一步了解，以提高对血清学阴性RA患者的认识，为该类患者的早期诊断治疗方案的制定提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2010年1月至2014年6月在我院风湿免疫科门诊及病房收治的RA患者共297例，入选标准为年满18岁以上，且为18岁之后起病，均符合2010年ACR/EULAR修订的分类标准，为初治患者。幼年型特发性关节炎及RF或抗CCP抗体阴性患者不纳入本研究。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 (1) 一般情况：性别、年龄、发病年龄、病程、确诊时间等；(2) 临床特点：最早受累关节，起病时受累关节数，关节外表现，治疗前后血红蛋白(Hb)水平、血小板计数(PLT)、球蛋白(Glo)水平、RF水平、抗CCP抗体水平、C反应蛋白(CRP)水平及红细胞沉降率(ESR)；(3) 用药情况：糖皮质激素、甲氨蝶呤(MTX)、其他慢作用抗风湿药(DMARDs)、非甾体抗炎药(NSAIDs)、植物药(雷公藤多甙、正清风痛宁、白芍总苷及其他中药等)、抗骨质疏松药物、生物制剂。

1.2.2 DAS28评分 从0～10分，得分越高提示病情活动性越高。计算触痛关节数(T28)、肿胀关节数(SW28)、患者总体健康评估(GH)、视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)对疼痛进行评估(0～100)，通过以下公式利用ESR数值计算出DAS28评分。

DAS28=0.56×sqrt(T28)+0.28×sqrt(SW28)+0.70×Ln(ESR)+0.014×GH

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般情况

297例患者中有血清学阴性患者57例，血清学阳性患者240例。两组患者平均起病年龄无明显差异，血清学阴性组平均病程及确诊时间均短于血清学阳性组。血清阴性组女性患者明显少于阳性组。见表1。

表1 两组患者一般情况比较

Tab 1 Comparison of two groups of patients in general

组 别n平均起病年龄/岁平均病程/个月确诊时间/个月性别/例男女血清学阴性组5750.84±15.3647.58±26.4333.71±21.561443血清学阳性组24041.29±16.5356.27±30.1623.76±36.5255195χ2值-0.197-4.78-3.592307.000P值0.8440.0000.0120.000

2.2 关节受累情况

血清学阴性组患者总受累关节数均明显少于血清学阳性组，其中受累大关节数两组间差异无统计学意义，但受累小关节数阴性组则明显少于阳性组。在受累关节部位中，血清学阴性组膝关节、肘关节及踝关节受累比例明显高于阳性组，而掌指关节、近段指间关节及腕关节受累比例明显低于阳性组。见表2、3。

表2 两组患者关节受累数目比较

Tab 2 Comparison of two groups of patients in numbers of involved ankles

组 别n受累关节数受累大关节数受累小关节数血清学阴性组5713.35±8.215.40±1.419.94±6.30血清学阳性组24021.21±10.453.28±1.4417.93±10.42t值-5.3020.588-5.444P值0.0000.5570.000

注：P<0.01

表3 两组患者受累关节部位比较 个

Tab 3 Comparison of two groups of patients in involved ankles counts

2.3 关节外病变情况

血清阴性组患者中出现肺间质病变、肺动脉高压及心包积液的比例明显少于血清阳性组，但合并干燥综合征的比例与阳性组差异无统计学意义，见表4。

表4 两组患者关节外病变情况比较 例

Tab 4 Comparison of two groups of patients in extra-articular pathological changes cases

2.4 实验室检查特点

血清学阴性组患者的Hb水平明显高于血清学阳性组，而PLT、Glo、CRP、ESR水平及DAS28评分均则明显低于阳性组，见表5。

表5 两组患者实验室指标比较

Tab 5 Comparison of two groups of patients in laboratory indexes

组 别nρ(Hb)/(g·L-1)PLT/(×109L-1)ρ(Glo)/(g·L-1)ρ(CRP)/(mg·L-1)ESR/(mm·h-1)DAS28评分血清学阴性组57108.28±16.94284.87±91.5133.70±11.7538.06±40.7558.63±38.765.65±1.35血清学阳性组24099.27±17.29320.12±94.8931.82±10.4480.81±37.3951.21±51.466.87±1.28t值3.5492.4812.9813.8472.3935.863P值0.0000.0020.0040.0000.0170.000

2.5 治疗情况

在治疗方案上，血清学阴性组患者中使用甲氨蝶呤、其他慢作用抗风湿药物、非甾体抗炎药及生物制剂的比例明显低于血清学阳性组，而使用糖皮质激素、抗骨质疏松药物及植物药的比例明显高于血清学阳性组。治疗效果比较，血清学阴性组患者治疗后Glo、ESR、CRP水平及DAS28评分下降均明显低于血清学阳性组。见表6、7。

表6 两组患者药物治疗比较 例

Tab 6 Comparison of two groups of patients in medical treatement cases

3 讨 论

根据2010年ACR/EULAR修订的分类标准能否早期诊断血清阴性RA？早期诊断的血清阴性RA患者其临床特征，治疗方案及疗效与血清阳性患者有何差异？值得进一步探讨，为指导其诊断及治疗方案制定提供理论依据。

表7 两组患者治疗效果比较

Tab 7 Comparison of two groups of patients in treatment effect

组 别nΔHb/(g·L-1)ΔPLT/(×109L-1)ΔGlo/(g·L-1)ΔESR/(mm·h-1)ΔCRP/(mg·L-1)ΔDAS28/分血清学阴性组5723.11±20.0692.76±93.0510.84±9.5631.05±29.5128.85±35.871.79±1.00血清学阳性组24020.37±17.71100.62±92.956.33±12.9044.37±30.4739.63±46.462.71±0.90t值1.023-0.5812.9813.2732.3636.784P值0.3070.5620.0040.0010.0180.000

本研究以2010年ACR/EULAR修订的RA分类标准为入组标准，收集到的例RA患者中血清阴性患者达57例，占全部患者的15.97%，高于文献[3]的报道，血清阴性组患者平均病程为47.58个月，明显短于陈仁利等[4]的研究结果。既往相关研究均采用1987年ACR的RA分类标准，大部分血清阴性患者平均病程在96个月左右，明显长于本研究中血清阴性患者，可初步认为应用2010年ACR/EULAR修订的RA分类标准能够早期诊断血清阴性的RA患者，对于早期干预及改善预后有积极意义。

本研究进一步发现血清阴性RA患者关节受累情况亦存在明显差异，其受累关节总数及受累的小关节数明显少于血清阳性RA患者，而受累的大关节数未见明显差异。从受累关节部位来看，血清阴性患者以肘、膝及踝关节等几个大关节受累多见，而小关节受累部位则以腕、掌指及近端指间关节等为主，以上结果与刘永杰等[3-4]的研究结果不同。已有研究[5]表明,滑膜CCP表位表达阳性的RA患者血和滑液中抗CCP抗体、外周血TNF-α水平均高于滑膜CCP表位表达阴性的RA患者。另外，还有研究[6]发现，抗CCP阴性的RA患者血清中B淋巴细胞刺激因子水平明显高于抗CCP阳性患者，且与其疾病活动性及放射学进展相关。因此，推测以上差异与滑膜CCP表位在不同关节上存在差异及血清中B淋巴细胞刺激因子水平不同有关，但具体机制则有待进一步探讨。

此外，本研究还发现，血清阴性组RA患者肺间质病变及肺动脉高压的发生率明显低于血清阳性组患者。Haye等[7-11]认为，抗CCP抗体滴度与肺间质病变评分间具有相关性，为RA并发肺间质病变的独立危险因素。同样，RF是RA相关肺间质病变的危险因素[12]。出现肺动脉高压的RA患者RF阳性率明显高于肺动脉压正常的RA患者。本研究结果与既往相关文献结果相似。本研究血清阴性组患者类风湿结节的发生率明显高于血清阳性组患者，但未见其机制的相关研究；而两组间的干燥综合征发生率未见明显差异，与Haye等[7-9]的研究结果不同，考虑与本研究中应用2010年ACR/EULAR的RA分类标准，入组患者病程均较短有关。

既往的研究[13]提示，RA患者的Hb、PLT、Glo、CRP及ESR水平均与疾病活动度相关，其中Hb水平与疾病活动度呈负相关，PLT、Glo、CRP及ESR水平则与疾病活动度呈正相关。本研究结果与既往研究相似，进一步分析两组患者以上指标间差异发现，血清阴性组患者的PLT、Glo、CRP、ESR平均水平明显低于血清阳性组，Hb平均水平明显高于血清阳性组，平均DAS28评分明显低于血清阳性组，表明血清阴性组患者体内炎症反应及疾病活动度均明显低于阳性组患者。李雪飞等[14]的研究结果显示，抗CCP抗体水平与CRP、ESR及DAS28评分相关。结合本研究以上结果，可以认为抗CCP抗体是导致血清阳性组患者Hb、PLT、Glo、CRP、ESR水平及DAS28评分明显高于血清阴性组患者的因素之一，考虑与体内增多的抗CCP抗体能促进TNF-α合成有关；而最新的研究则进一步表明，血清阴性组患者发病及病情严重性与树突状细胞免疫受体基因多态性有关[15]。

本研究还发现两组患者在治疗方案选择上亦存在差异：血清阴性组患者更多使用NSAIDs、抗骨质疏松以及植物类药物，如雷公藤多甙、白芍总苷、正清风痛宁等，而使用糖皮质激素、MTX、其他慢作用DMARDs药物及生物制剂则明显少于血清阳性组。进一步比较两组患者治疗效果则发现，治疗后两组患者Hb上升及PLT下降未见明显差异，但血清阴性组患者Glo、CRP、ESR以及DAS28评分下降水平明显低于血清阳性组患者。有研究已发现这两组患者携带不同的易感基因如HLA-DR3、DRB1等[16]，而这些易感基因导致以上差异的具体机制有待进一步探讨。

综上所述，采用修订的分类标准对血清阴性的RA患者能够早期诊断；血清阴性组患者具有确诊时间及病程较短、受累关节总数及受累小关节数较少、关节外病变少、各项实验室指标及DAS28评分较低、强度较低的治疗方案的效果较好等特点，以上差异在提高对血清阴性RA患者的认识及制定个体化治疗方案具有辅助意义。

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Comparative analysis on clinical characteristics of seronegative and seropositive rheumatoid arthritis patients diagnosed by 2010 ACR/EULAR Classification Criteria of RA

LI Bao-zhen，MO Han-you，SHI Yu-hong，XU Jia

(DepartmentofRheumatology，AffiliatedHospitaltoGuilinMedicalCollege，Guilin541001，China)

Objective： To compare the clinic，laboratory features，disease activity，the differences of treatment and effect of sero-nagative and sero-positive rheumatoid arthritis patients diagnosed by 2010 ACR/EULAR Classification Criteria for Rheumatoid Arthritis.Method: 297 RA patients were included in this study and allocated into sero-nagetive group(n=57)and sero-positive group(n=240).The clinic，laboratory features，disease activity，the differences of treatment and effect were compared between the two groups.Results： (1) The course of disease in sero-negative group was (47.58±26.43) months，the time required to diagnosis (33.71±21.56) months.The percentage of female patients in sero-negative group was 43%.(2) The total number of affected joints were 13.35±8.21，the affected small joints were 9.94±6.30; the percent of affected knees were 14.10%，the elbows were 18.73% and the ankles were 19.29%; but the affected metacarpophalangeal joints were 14.47%, the proximal interphalangeal joints were 15.21% and the wrists were 14.10%.(3) The percentage of the patients occurring interstitial lung disease were 21.05%，pulmonary hypertension were 17.54%，pericardial effusion were 5.3% in the sero-negative group.(4) Hb levels of the the sero-negative group were (108.28±16.94)g·L-1，PLT(284.87±91.51)×109L-1，Glo(33.70±11.75)g·L-1，CRP(38.06±40.75)mg·L-1，ESR(58.63±38.76)mm·h-1.(5) As for the treatment，46 patients in the sero-negative group chose glucocorticoids，33 patients chose anti-osteoporosis drugs and 51 patients chose herbals.After treatment，the Glo level was decreased by(10.84±9.56)g·L-1，ESR decreased by(31.05±29.51)mm·h-1，CRP decreased by(28.85±35.87)mg·L-1and DAS28 scores decreased by 1.79±1.00.Conclusion： Sero-negative RA patients can be diagnosed in the early course by 2010 ACR/EULAR classification criteria revision of RA.These patients are characterized by less involvements of joints and as well as less small joints，less complications，higher Hb levels and lower Glo，positive ESR and CRP levels and lower DAS28 scores.These patients can achieve better outcome than those in sero-positive group undergoing mild treatments．

arthritis；rheumatoid；sero-negative；rheumatoid factor；anti-cycliceitrullinated peptide antibody

2016-05-02

2016-07-06

国家自然科学基金资助项目(1460257);广西壮族自治区自然科学基金资助项目(2013GXNSFBA019181)；广西壮族自治区卫生厅自筹经费科研项目(Z2012425)

李宝贞(1990-)，女，广西玉林人，讲师，医学硕士。E-mail:libaozhen0924@163.com

李宝贞，莫汉有，石宇红，等.修订分类标准诊断血清学阴性与阳性类风湿关节炎临床特征的比较[J].东南大学学报：医学版，2016，35(5)：664-669.

R593.22

A

1671-6264(2016)05-0664-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．004