长链非编码RNA在甲状腺癌中的研究进展

翁侠 洪晓明

长链非编码RNA在甲状腺癌中的研究进展

翁侠 洪晓明

甲状腺癌是常见的甲状腺恶性肿瘤，也是内分泌系统常见的恶性肿瘤之一。据统计，无论国内还是国外，甲状腺癌的发病率均是所有恶性实体肿瘤中增长最快[1-2]，已严重影响到人类健康。但甲状腺癌具体的发病机制尚不完全明了。目前认为90%的人类恶性肿瘤与环境因素有关，环境的改变诱导机体内某些致病基因发生变化，从而促进了疾病的发生[3]。在人类的基因转录组中，发现了一类长度＞200nt，本身缺乏明显的开放阅读框，且不参与蛋白质编码功能，以RNA形式在多种层面上调控基因表达水平的RNA，这种RNA即为长链非编码RNA（longnoncoding RNA，lncRNA）[4]，其占了RNA总量的绝大部分。不同于编码RNA，lncRNA的保守性要差得多，然而在其分子内部，却含有较为保守的局部区段，且其表达具有时空特异性，这些现象均提示了lncRNA在肿瘤中具有重要的生理生化功能[5-7]。已有研究表明lncRNA参与了X染色体沉默，基因组印记以及染色质修饰、转录激活、转录干扰、核内运输等多种重要的调控过程[8]。而在甲状腺癌细胞的转录水平和转录后水平的调控基因表达中，lncRNA发挥着重要作用，未来可能会成为甲状腺癌诊断及治疗中重要的新型分子标记物和治疗靶点。本文将着重讨lncRNA在甲状腺癌中对基因表达的调控机制以及其发生、发展中的意义。

1 lncRNAs在甲状腺癌中的表达

肿瘤是机体局部组织的某一个细胞在基因路径或细胞路径上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。即使是这些路径上轻微的干扰均可以导致细胞的变异。基因作为这些路径上的抑制或促进因素，分为抑癌基因和癌基因两大类。抑癌基因作为肿瘤的抑制因素，可以防止细胞过度生长、增殖，进而遏制肿瘤的形成；相反，癌基因作为肿瘤的发病起源之一，通过异常启动组织细胞的转化，从而导致组织细胞的癌变[9]。虽然在很久以前lncRNAs的表达在肿瘤发生、发展中的作用受到过怀疑，甚至否定。不过随着先进的肿瘤转录组分析相关技术的发展，越来越多的lncRNA成为学者们的研究热点，并且越来越多的研究显示lncRNAs的异常表达在致癌和肿瘤抑制中具有举足轻重的作用。现已发现了数条与甲状腺癌相关的基因lncRNA，包括BANCR、PTCSC3、NAMA、Ak023948，详见表1。

表1 lncRNAs在甲状腺癌中的表达

BANCR是近年来新发现的一个lncRNA，位于第9号染色体，全长688nt，是由BRAF发生突变后（BRAF V600E）产生的[10]。有研究表明BANCR在黑色素瘤中呈高表达状态，并且与黒色素瘤的增殖、侵袭等能力密切相关，BANCR常发生在黑色素瘤、甲状腺乳头状癌和结直肠癌[14]。在不同细胞类型的甲状腺癌中，BANCR、PTCSC3、NAMA等基因也均有明显表达。但是这些lncRNAs如何在甲状腺癌中调节TSHR的表达还未见报道。因此，当前的研究旨在探讨BANCR、PTCSC3、NAMA这些lncRNAs在甲状腺癌中对于TSHR的监管机制。近来有项研究报道敲除BANCR可以显著抑制PTC细胞系的扩散[15]。此外,BANCR的受干扰干扰导致EZH2的染色体减少和TSHR的表达显著减少[16]。

最近全基因组关联研究（GWAS）提示乳头状甲状腺癌（PTC）的肿瘤基因倾向，其中发现了两段核苷酸序列（rs965513和rs944289）与PTC有着非常紧密的相关性，分别位于9q22.33和14q13.3。而Jendrzejewski[11]的研究也认为存在一个lncRNA基因，即PTCSC3，其位于rs944289下游3.2 kb处。PTCSC3的表达被认为有严格的甲状腺特异性，并且在甲状腺瘤组织和甲状腺细胞系中大幅下调。Fan等[17]研究表明，PTCSC3作为一个竞争的内源性RNA结合的miRNA，统计了3种来自不同病理类型的甲状腺癌细胞系实验研究，结果均表现出了明显的生长抑制、细胞周期阻滞和凋亡增加，说明PTCSC3作为一个肿瘤抑制基因，或可抑制甲状腺癌细胞的生长。然而PTCSC3详细作用机制目前还并不十分清楚。

已有报道表明一个下调的新基因NAMA在乳头状癌中与激活BRAF V600E突变高度相关[18]。lncRNAs在甲状腺癌中的作用就开始阐明还有很长的路要走。

2 lncRNAs在甲状腺癌的诊断及治疗中的可能作用

促甲状腺激素（TSH）通过结合到促甲状腺激素受体（TSHR）来影响甲状腺细胞增殖。TSHR主要存在于甲状腺滤泡细胞中。有研究称，甲状腺癌的发病可能归因于TSHR的异常表现，虽然无法检查TSHR在PTC中的表达量，但是有研究表明，在IHH-4细胞中敲除了BANCR这个基因后，TSHR的蛋白质表达量明显减少[19-21]。越来越多的证据表明[22]，lncRNA在多种癌症中可能发挥着重要的作用。研究发现在甲状腺癌组织中与正常甲状腺组织相比BANCR显著上调，PTCSC3、NAMA显著降低。进一步的研究还发现BANCR与控制TSHR的表达密切相关[23]。此外，最近越来越多的证据表明[24]，表观遗传改变也可能在各种肿瘤包括甲状腺癌中发挥重要作用。在这种背景下，lncRNAs的参与，尤其是BANCR、PTCSC、NAMA在调节甲状腺癌细胞的生存和凋亡的作用也就成了未来新的研究方向。迄今为止，与甲状腺癌相关的lncRNAs只有一小部分已被确认，lncRNAs在甲状腺肿瘤发生、转移，恶化仍有待进一步调查。鉴于lncRNAs的表达分析在人类癌症不是充分报道，lncRNAs在甲状腺癌中的作用正成为一个有吸引力的研究领域,这将为人类对甲状腺癌的的诊断提供新的指标，为治疗及预后提供新的治疗靶点[25-27]。

3 展望

甲状腺癌和其他恶性肿瘤一样，其发生、发展也是一个多基因改变的过程，以往的研究几乎都集中在与编码蛋白相关的癌基因或抑癌基因上，近年来发现了一类内源性长链、非编码蛋白的lncRNA，在基因的表达调控中扮演了重要角色。而随着越来越多的研究者投身到lncRNA与甲状腺肿瘤研究领域中，lncRNA在甲状腺癌的作用渐渐为人所重视起来，但是目前对lncRNA与甲状腺癌的认识仍然处于萌芽阶段。lncRNA在甲状腺癌的发生、发展中能否起着重要作用，lncRNA能否可以影响甲状腺癌的细胞增殖凋亡、侵袭迁移和肿瘤耐药等功能，其能否作为甲状腺肿瘤早期诊断的分子标志，以及能否作为靶向治疗的有效靶标，解决这些问题都是我们任重而道远的研究任务。而这些问题的解决也必定会为甲状腺肿瘤的基因诊断、靶向治疗提供新的思路及依据。

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2015-12-18）

（本文编辑：严玮雯）

315100 宁波大学医学院（翁侠）；宁波市鄞州二院普外科（洪晓明）

洪晓明，E-mail：hongxiaoming2002@aliyun.com