吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物对A1腺苷受体拮抗活性的定量构效关系

陈 新，刘慧群

皖西学院材料与化工学院，安徽六安，237012



吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物对A1腺苷受体拮抗活性的定量构效关系

陈 新，刘慧群

皖西学院材料与化工学院，安徽六安，237012

定量构效关系(QSAR)；启发式方法；吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物；pKi

寻找高效选择性的A1腺苷受体拮抗剂已成为近年来的研究热点之一[1-5]。为此，人们合成了许多含氮杂环化合物吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物、吡唑并[3,4-b]嘧啶衍生物和吡唑并[3,4-b]吡啶酮衍生物。Paola Fossa等人[1-2]用偏最小二乘法(PLS)研究了吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物与A1腺苷受体结合常数的构效关系，得到了15参数模型，但是该模型对吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物类似物结合常数的预测结果与实验值偏差很大。鉴于CODESSA软件[6]在预测化合物理化性质和生物学性质方面取得很好的效果[7-14]，本文采用该软件进行理论计算，以期得到吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物与A1腺苷受体结合常数的理想的预测模型。

1 计算方法

2 结果与讨论

计算得到的六参数和七参数模型分别表示为EQ-6和EQ-7，方程中的变量含义如表2所示：

pKi=(-21.02±1.767)BO-Cmax-(4690.1

±537.1)PC-Nmax+(0.0217±0.0028)ESP-HDSA+(7.6906±1.5239)FNSA-2+(1.1754±0.2284)ESPmin-(35.060±9.1307)ESP-FHBCA-(289.59±36.904)

EQ-6

pKi=(-21.672±3.3076)BO-Cmax-(3789.7±466.30)PC-Nmax+(0.027597±0.0033222)ESP-HDSA+(7.0889±1.4223)FNSA-2-(57.812±6.9588)NRI-Nmin-(58.301±11.661)ESP-FHBCA+(1780.9±493.14)HACA-2-(221.74±28.374)

EQ-7

序号R序号R序号R序号R1NHCH2CH2CH39NH-c-C3H515NHCH2CH2CH323NH-c-C3H52NHCH2CH2Ph10NH(CH2)2OCH2CH316NH-c-C3H524NHCH2CH2CH33NH(CH2)2OCH2CH311NH-c-C6H1117NH(CH2)3CH325NHC4H94NHCH2Ph12pyrrolidin-1-18NH(CH2)2OCH2CH35NH-c-C3H513NHCH2Ph19NH-c-C6H116NH-c-C6H1114NHCH2CH2Ph20pyrrolidin-1-7pyrrolidin-1-214-Morpholino8NHPh22NHCH2CH2Ph

序号R1R序号R1R26CH3NH-c-C3H548CH(CH3)2NH-c-C3H527CH3NHCH2CH2CH349CH(CH3)2NHCH2CH2CH328CH3pyrrolidin-1-50CH(CH3)2pyrrolidin-1-29CH34-Morpholino51CH(CH3)24-Morpholino30CH3NHCH2Ph52CH(CH3)2NHCH2Ph31CH3NHCH2CH2Ph53CH(CH3)2NHCH2CH2Ph32CH3NHCH2CH2-p-C6H4-CH354CH(CH3)2NHCH2CH2-p-C6H4-CH333CH3NHCH2CH2-p-C6H4-OCH355CH(CH3)2NHCH2CH2-p-C6H4-OCH334C2H5NHCH2CH2-p-C6H4-CH356CH(CH3)2NHCH2CH2-o-C6H4-Cl35C2H5NHCH2CH2-p-C6H4-OCH357CH(CH3)2NHCH2CH2-m-C6H4-Cl36C2H5NHCH2CH2-o-C6H4-F58CH(CH3)2NHCH2CH2-p-C6H4-Cl37C2H5NHCH2CH2-m-C6H4-F59C4H9NH-c-C3H538C2H5NHCH2CH2-p-C6H4-F60C4H9NHCH2CH2CH339C2H5NHCH2CH2-o-C6H4-Cl61C4H9pyrrolidin-1-40C2H5NHCH2CH2-m-C6H4-Cl62C4H94-Morpholino41C2H5NHCH2CH2-p-C6H4-Cl63C4H9NHCH2Ph42C3H7NH-c-C3H564CH(CH3)C2H5NH-c-C3H543C3H7NHCH2CH2CH365CH(CH3)C2H5NHCH2CH2CH344C3H7pyrrolidin-1-66CH(CH3)C2H5NHCH2CH2Ph45C3H74-Morpholino67NHCH2CH2Ph46C3H7NHCH2Ph68NHCH2CH2-p-C6H4-CH347C3H7NHCH2CH2Ph

图1 68种模型化合物的结构图

表1 六参数和七参数模型的结合强度预测值与实验值

续表

注：序号中标注a的化合物为测试集化合物，Exp为实验值，EQ-6(diff)表示EQ-6的预测值及其误差。

表2 QSAR模型中描述符的含义

从方程EQ-6和EQ-7可以看出，两者都共同使用了BO-Cmax(碳原子的最大键级)、PC-Nmax(氮原子的最大部分电荷)、ESP-HDSA(氢键供体氢原子表面静电势)、FNSA-2(电荷加权部分负电荷表面积的分数)和ESP-FHBCA(面积加权氢键供体原子静电势)。不同之处在于EQ-6使用了参数ESPmin(分子表面的最小静电势)，而EQ-7使用了参数NRI-Nmin(氮原子的最小亲核反应指数)和HACA-2(氢键受体原子的面积加权表面电荷)。从中可以看出，影响吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物及其类似物与A1腺苷受体结合强度的主要因素可以分为碳原子的最大键级、氢键相互作用和静电相互作用三种类型。吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物及其类似物中氮原子作为氢键受体，其带电状况既影响氢键作用的强度，也影响静电作用的强度。

从预测结果来看，EQ-6和EQ-7对惰性化合物(pKi指定为5.00)预测误差最大的为化合物63，绝对误差分别为1.54和1.39，相对误差分别为30.8%和27.8%；对于活性化合物预测误差最大的为化合物4，绝对误差分别为0.99和0.89，相对误差分别为15.2%和13.7%。除此之外，EQ-6和EQ-7对训练集和测试集化合物(不论是惰性化合物还是活性化合物)预测值的相对误差均在0(化合物43)～11.9%(化合物41)范围之内，而且预测结果非常接近，进一步增加预测模型的参数意义不大。因此，EQ-6可以较好地吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物及其类似物与A1腺苷受体结合强度。

3 结 论

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(责任编辑：汪材印)

2016-05-16

安徽省自然科学基金“载银多孔配位聚合物的设计合成及其抗菌与缓释性能研究”(1308085ME57)；皖西学院大学生研究性学习项目“多孔纳米Fe3O4@SiO2固定组氨酸配合物催化氧化环己烷的性能研究”(wxxyx2016013)。

陈新(1972-)，安徽六安人，博士，副教授，主要研究方向：有机化学和药物化学。

10.3969/j.issn.1673-2006.2016.10.031

O06

A

1673-2006(2016)11-0118-04