3-(2-噻吩)丙烯酸的合成工艺研究

董乙文，严 丽，王晓丽，褚朝森＊,

（1. 江苏联合职业技术学院 连云港中医药分院，江苏 连云港 222007； 2. 连云港市药物研发共性技术中心，江苏 连云港 222007）

3-(2-噻吩)丙烯酸的合成工艺研究

董乙文1，严 丽2，王晓丽1，褚朝森＊1,2

（1. 江苏联合职业技术学院 连云港中医药分院，江苏 连云港 222007； 2. 连云港市药物研发共性技术中心，江苏 连云港 222007）

以噻吩-2-甲醛为原料，与磷酰基乙酸三乙酯在氢化钠存在下反应制备 3-(2-噻吩)丙烯酸乙酯，后通过水解制备3-(2-噻吩)丙烯酸，总收率78.5%，纯度98.6%，可制备121 g每批。考察了原料滴加速度、物料摩尔比、溶剂用量、柱层析硅胶用量对化合物2合成的影响，确定了最佳条件为：滴加速度8 mL/min、噻吩-2-甲醛与膦酰基乙酸三乙酯摩尔比为1:1.2，溶剂1.6 L，柱层析用硅胶与粗产物重量比为1:15，该步反应收率92.3%，水解后产物经重结晶获得纯品，收率85%。产物结构通过质谱、核磁鉴定正确。

3-(2-噻吩)丙烯酸; 磷酰基乙酸三乙酯; 水解

α,β-不饱和羧酸是有机酸家族的典型代表，可用于合成多种医药中间体和抗菌药物[1,2]，同时，它们也是多种天然产物的结构组成部分[3]。由于应用广泛，其合成备受学者关注。3-(2-噻吩)丙烯酸是最简单的杂环α,β-不饱和羧酸之一，具有不饱和羧酸的典型特征，可用于合成多种具有应用价值的化合物[4-6]。

3-(2-噻吩)丙烯酸的合成已有报道。Taduri, Ashok Kumar等[7]以噻吩-2-甲醛为原料，通过Knoevenagel反应与丙二酸作用制备目标化合物，该方法技术成熟，原料便宜易得，但反应过程需要高温甚至微波反应，操作不便；Tang, Yi-Qiang[8]等以2-溴噻吩为原料，与丙烯酸作用制备目标化合物，该反应体系需要金属钯催化剂的参与，且反应过程需要惰性气体保护，成本高且操作不易；Schweizer, Stephane等[9]以 2-碘噻吩为原料，与丙烯酸甲酯作用制备目标化合物，反应体系需要金属钯催化剂的参与，并且以致癌物乙腈为溶剂，成本高，毒性大；Lawrence Camillo Creemer 等[10]通过噻吩-2烯腈的水解制备目标化合物，方法简单易操作，但原料不易购买，市场不可得。总体看来，3-(2-噻吩)丙烯酸的合成存在着成本高、毒性大、操作困难的缺点，寻找一种低成本、易操作的合成方法具有现实意义。本研究以此为切入点，用噻吩-2-甲醛为原料，依据Horner-Wadsworth-Emmons反应原理，设计合成了目标产物，在小试的基础上进行了放大实验，成功制备了百克级产品，为其工业化提供参考。

1 实验部分

1.1 材料与仪器

反应用原料噻吩-2-甲醛为分析纯，购自国药集团化学试剂有限公司；磷酰基乙酸三乙酯、氢化钠均为化学纯，购自南京鳄鱼试剂公司；柱层析用硅胶200～300目（青岛海洋化工厂）。

1HNMR在德国Bruker公司AM500MHz共振仪上测定；质谱（MS）在德国SPECTRO（ICP-MS）仪器上测定；熔点在上海申光 WRS-2型熔点仪上测定；纯度在日本岛津高效液相色谱仪（LC-2010型）上测定。

1.2 方法

3-(2-噻吩)丙烯酸的合成路线见图1。

图1 3-(2-噻吩)丙烯酸的合成路线Fig.1 The synthetic route of 3-(2-thienyl)acrylic Acid

1.2.1 化合物2的制备

在5 L的圆底烧瓶中，加入称量好的膦酰基乙酸三乙酯1.2 mol（269 g）和1.6 L二氯甲烷，开启电动搅拌，冰水浴下，缓慢加入氢化钠1.2 mol（29 g），自然升温至室温，用恒压滴液漏斗加入噻吩-2-甲醛1 mol（112 g）的250 mL二氯甲烷溶液，TLC监测反应，当反应结束后加入事先配制好的饱和氯化铵溶液1.6 L，搅拌使其分层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，浓缩除去溶剂，柱层析纯化得淡黄色油状产物 2，该步反应收率92.3%。

1.2.2 化合物3的制备

取上步反应产物0.92 mol，于10 L四口玻璃反应瓶中加入二氯甲烷7.2 L，甲醇800 mL，开启电动搅拌，加入2 mol/L氢氧化钠的甲醇溶液800 mL，保持室温，TLC监测反应，当反应结束后，浓缩除去溶剂，加入4 L水溶解，异丙醚2 L萃取除去未水解的酯，水相用1mol/L的盐酸水溶液调节pH至2～3，用乙酸乙酯1 L萃取3次，合并乙酸乙酯相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩（-0.09 MPa）除去溶剂得白色固体产物，甲醇重结晶得纯品121 g，该步反应收率85%。

两步反应总收率 78.5%；熔点 145～147 ℃；MS：154.1（M+）；1HNMR（CDCl3）：δ=6.24（d，1H，CH=）；7.07（m，1H，CH=）；7.30（t，1H，CH=）；7.42（d，1H，CH=）；7.89（d，1H，CH=）。1.3 高效液相色谱（HPLC）检测产物纯度

色谱柱：岛津Shim-pack VP-ODS型色谱柱（150 mm × 4.6mm，5μ m）

流动相：乙腈：水=75:25

检测波长：254 nm；柱温：35 ℃；进样量：10μ L；流速：1.0 mL/min。

2 结果与讨论

文献[11]对该反应小试实验条件的优化已做了详细说明，在此不再赘述，在进行放大实验的过程中发现，依照文献条件进行比例放大遇到了困难，通过尝试，发现噻吩-2-甲醛的加入方式和速度、物料摩尔比、溶剂用量、柱层析硅胶用量等因素对反应的影响较大，实验对以上因素进行了考查，并对水解放大反应进行了解析。

2.1 噻吩-2-甲醛的加入方式和速度对反应影响

依据文献方法进行放大实验，原料噻吩-2-甲醛增加至1 mol（112 g），发现向反应体系中加入原料时容易产生大量气泡，需要将其稀释后添加，经过尝试，将原料配制成250 mL的二氯甲烷溶液采用恒压滴液漏斗加入比较合适，然而滴加速度不同导致反应液的颜色产生明显变化，实验考查了不同滴加速度下反应液呈现的状态，结果见表1。

表1 滴加速度对反应的影响Table 1 The influence of dropping speed on the reaction

实验结果表明，滴加速度越快反应液颜色越深，滴加速度为2 mL/min时，需要滴加125 min，时间最长；当滴加速度为13 mL/min时，滴加需要的时间最短，仅19 min，然而反应液的颜色呈现黄黑色，后处理需要采用活性炭脱色，增加了工作量，不利于工业化；综合考虑，滴加速度为8 mL/min时，半小时内可以滴加完，需时较短，反应液颜色为黄色，对后续反应影响不大，无需脱色处理，故最佳滴加速度为8 mL/min。

2.2 物料摩尔比对反应的影响

文献中确定的最佳物料摩尔比为噻吩-2-甲醛、磷酰基乙酸三乙酯摩尔比为1:1.5，由于磷酰基乙酸三乙酯过量，放大反应后是纯化所要去除的主要杂质，实验以化合物2的收率为考查指标，用噻吩-2-甲醛1 mol（112 g），研究了不同情况下对反应的影响，结果见表2。

研究结果表明，膦酰基乙酸三乙酯的用量减少直接导致反应时间延长，当比例大于1:1.2时收率在90%以上，降至1:1.1以下，需要的反应时间大幅度提升，收率显著下降。这是由于膦酰基乙酸三乙酯用量的减少导致反应不完全，原料噻吩-2-甲醛和产物2的极性非常接近，柱层析纯化不彻底导致产物部分浪费。综合考虑，1:1.2的比例反应时间适中，产物有较高的收率（92%），为最佳反应比例。

表2 物料摩尔比对收率的影响Table 2 The influence of mole ratio on the yield

2.3 反应溶剂用量对收率的影响

依据小试实验所用溶剂量进行比例放大，会导致反应处理量太大，适当缩小溶剂用量是工业化过程中需要解决的关键问题。实验用噻吩-2-甲醛1 mol，磷酰基乙酸三乙酯1.2 mol，室温下，考查二氯甲烷不同用量对反应收率的影响，结果见表3。

表3 溶剂用量对收率的影响Table 3 The influence of solvent dosage on the yield

实验结果表明，溶剂用量减少，反应时间逐渐缩短，这是由于反应液浓度增大，分子接触的概率增大，反应加快。收率随着溶剂量的减少出现了不同的变化趋势，在溶剂量为1.8 L时收率最高，达到93.5%，随后出现了下降的趋势。当溶剂量减少到一定程度时（小于1.4 L），反应液浓度过大，在加入氢化钠时，大量气泡产生，且产生的热量不易散去，使得反应液发黑，影响了反应的进行，导致收率明显下降。对比溶剂用量1.6 L和1.8 L时的收率，比较接近，而1.6 L的溶剂量时的反应时间有着明显的优势，从工业化的角度出发，优选 1.6 L为最佳溶剂用量。

2.4 硅胶用量对纯化过程的影响

化合物2为液体，无法用重结晶的方法纯化，反应中多余的磷酰基乙酸三乙酯如果不去除，在下一步水解反应中会以黄色粘稠状固体的形式出现，不利于终产物的纯化，且水解消耗大量的氢氧化钠，不经济，故选择柱层析纯化将其去除。实验考查了粗产物2和硅胶的不同重量比情况下，柱层析溶剂（乙酸乙酯与石油醚体积比为1:20的混合溶剂）的用量及对收率的影响，结果见表4。

表4 硅胶用量对收率的影响Table 4 The influence of silica gel dosage on the yield

实验结果表明，硅胶用量越大，需要的层析溶剂越多，消耗的层析时间越长。当硅胶用量大于1:20时，分离效果相同，收率最高，均为93%。当硅胶用量为1:15时，需要的溶剂量较少，需要时间适中（3 h），收率较高，为92.3%。当硅胶用量低至1:10时，溶剂用量最少，耗时最短，但分离效果最差，损失较大，收率仅为85%。综合考虑，1:15的比例最佳。

综上所述，原料噻吩-2-甲醛用量为1 mol（112 g）的前提下，化合物2的制备最佳条件为：噻吩-2-甲醛与膦酰基乙酸三乙酯摩尔比为1:1.2，溶剂用量为1.6 L，柱层析用硅胶与粗产物重量比为1:15，该步收率为92.3%，可制得化合2产品168 g。

2.5 水解反应

方法，用二氯甲烷与甲醇体积比为9:1的混合溶剂进行水解，3-(2-噻吩)丙烯酸乙酯与氢氧化钠摩尔比为 1:1.6，氢氧化钠最终浓度为 0.18 mol/L，室温下搅拌反应，约45 min时产生白色沉淀3-(2-噻吩)丙烯酸钠盐，该盐不溶于甲醇和二氯甲烷。随着时间的推移，沉淀物不断蓄积，约4小时，TLC监测水解基本完全。调节pH至2～3后，用乙酸乙酯萃取3-(2-噻吩)丙烯酸的效果明显优于二氯甲烷，可制得 136 g 3-(2-噻吩)丙烯酸，纯度为96.7%，为进一步提高纯度，采用经甲醇重结晶后得121 g纯品，收率85%，液相色谱检测产物纯度98.6%，符合外商采购要求。

3 结 论

以磷酰基乙酸三乙酯和噻吩-2-甲醛为原料，反应制得3-(2-噻吩)丙烯酸乙酯，经水解得到3-(2-噻吩)丙烯酸。通过研究确定了最佳反应条件为：原料滴加速度8 mL/min、噻吩-2-甲醛与膦酰基乙酸三乙酯摩尔比为1:1.2，溶剂用量为1.6 L，柱层析用硅胶与粗产物重量比为1:15，两步反应总收率为78.5%，可制备121 g每批。

该方法反应条件温和，操作简便，成本低，为3-(2-噻吩)丙烯酸的进一步工业提供了参考。

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Research on synthesis of 3-(2-Thienyl)acrylic Acid

DONG Yi-wen1，YAN Li1，WANG Xiao-li1，CHU Chao-sen1,2
（1. Lianyungang TCM Branch of Jiangsu Union Technical Institute，Jiangsu Lianyungang 222007，China；2. Lianyungang Common Technological Center for Drug Research and Development，Jiangsu Lianyungang 222007，China）

Using 2-thenaldehyde as starting material, ethyl 3-(2-thienyl)acrylate was synthesized with triethyl phosphonoacetate in the presence of sodium hydride. 3-(2-thienyl)acrylic acid was prepared through hydrolysis of the ester in 78.5% total yield. 121 g per batch can be synthesized with 98.6% purity. The reaction conditions such as dropping speed, reactant ratio, solvent dosage, silica gel dosage were studied. The best reaction conditions were determined as follows：the dropping speed 8 mL/min, 2-thenaldehyde and triethyl phosphonoacetate mole ratio 1:1.5, solvent 1.6 L, silica gel and crude product weight ratio 1:15.The yield of ethyl 3-(2-thienyl)acrylate reached 92.3%. The pure product with 85% yield was prepared via hydrolysis and recrystallization. Its structure was characterized by mass spectrometry and nuclear magnetic.

3-(2-thienyl)acrylic acid; triethyl phosphonoacetate; hydrolysis

TQ 201

A

1671-0460（2016）11-2517-04

江苏省青蓝工程培养基金（2014）。

2016-10-12

董乙文（1963-），男，江苏省连云港市人，中级实验师，毕业于北京中医药大学中药专业，研究方向：从事药学服务与开发研究。E-m ail：498997974@qq.com。

褚朝森（1982-），男，副教授，硕士，研究方向：生物有机合成。E-m ail：chuchaosen@126.com。