依达拉奉联合血必净对颅脑损伤的神经保护作用研究

蒋素妹, 李书清, 王 冰

(南京中医药大学泰州附属医院, 江苏 泰州, 225300)



依达拉奉联合血必净对颅脑损伤的神经保护作用研究

蒋素妹, 李书清, 王 冰

(南京中医药大学泰州附属医院, 江苏 泰州, 225300)

脑损伤; 依达拉奉; 血必净; 神经保护作用; 自由基; 炎症反应

重型颅脑外伤有着较高的致死率和致残率，有研究[1-2]认为其重要原因是存在继发性颅脑损伤，而脑外伤后自由基反应增强、炎症介质的过度释放是导致脑外伤后继发性脑损伤的关键因素。依达拉奉作为自由基清除剂，最早应用于脑梗死，其有效性和安全性已被多种临床研究所证实[3]。血必净是一种中药复合制剂，能够调节免疫系统，抑制过度炎症反应，改善全身炎症反应综合征。本研究探讨依达拉奉联合血必净对急性颅脑外伤的神经保护作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院急诊收治的颅脑外伤住院病例。纳入标准: ① 年龄16～69岁，性别不限; ② 格拉斯哥昏迷评分(GCS)≤12分; ③ CT证实有脑挫裂伤灶或蛛网膜下腔出血或颅内血肿; ④ 受伤至入院时间<4 h; ⑤ 无胸、腹腔脏器严重合并损伤; ⑥ 治疗前未使用其他类似药物或对依达拉奉、血必净代谢及药理作用可能产生影响的药物。符合以上标准者共计60例，其中男38例，女22例，随机分为治疗组和对照组各30例。治疗组和对照组分别有17例和16例行开颅手术，手术率分别为54.3%和53.7%。2组在年龄、性别、伤情及手术率等方面无显著差异(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治疗方法

2组患者均给予消炎、止血、脱水、预防消化道出血、预防继发性癫痫、维持内环境稳定及对症支持等治疗。急性颅内血肿需急诊手术者立即手术。治疗组在常规治疗基础上给予依达拉奉30 mg(吉林省辉南长龙生化股份有限公司生产, 30 mg/支)加入生理盐水100 mL静滴，联合血必净(天津红日药业有限公司生产, 10 mL/支)50 mL+5%葡萄糖注射液100 mL静滴，两者均为1次/12 h, 共计7 d。

1.3 观察指标

1.3.1 血清NSE的测定：所有患者在治疗前及治疗后1、3、7 d抽取外周静脉血3 mL, 常规即刻送检，若不能保证即刻送检，则储藏于4℃冰箱保存至第2天送检。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清NSE值。检测仪器采用瑞士ROCHE公司生产的Elecsys2010电化学发光免疫分析仪，试剂盒购自瑞士ROCHE公司，标本由专人检测。

1.3.2 GCS评分：全部患者在治疗后1、3、7 d分别进行GCS评分，总分共15分，分值越低，病情越重。死亡病例以最小分值计算入相应时段。

1.3.3 预后评估：伤后3个月后进行格拉斯哥预后分级(GOS), 根据GOS将治疗结果分成预后良好(GOS 4～5)和预后恶劣(GOS 1～3)。

1.4 统计学分析

应用SPSS16.0统计软件，计量资料以均数±标准差表示，组间比较行t检验，同组不同时间点采用单因素方差分析进行统计，计数资料以率(%)表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2组患者血清NSE值均在治疗后1 d达到峰值，之后则随着治疗时间的延长而逐步降低。治疗后3、7 d, 治疗组血清NSE水平显著低于对照组(P<0.05)。见表1。2组用药后7 d的GCS有显著差异(P<0.05), 见表2。伤后3个月后，治疗组预后良好25例(83.3%), 预后恶劣5例(16.7%); 对照组预后良好17例(56.7%), 预后恶劣13例(43.3%)。治疗组预后良好率显著高于对照组(P<0.05)。

表1 2组治疗前后血清NSE水平比较 ng/mL

与对照组比较, *P<0.05。

表2 2组治疗后1、3、7 d的GCS比较

与对照组比较, *P<0.05。

3 讨 论

急性颅脑外伤会导致神经元特异性烯醇化酶(NSE)持续释放入血。NSE是糖酵解的关键酶，特异地存在于神经元和神经内分泌细胞中。生理情况下，脑脊液和外周血中含量极低。急性颅脑外伤时，神经细胞受损，血脑屏障破坏, NSE释放进入脑脊液或脑血管并随血液到达外周循环。伤情越重，NSE水平越高，持续时间也越长。NSE升高往往先于临床症状或体征的出现，并且释放量与神经细胞死亡量正相关，可敏感而特异性地反映神经细胞受损的程度，已成为目前早期评估颅脑损伤程度的重要生化指标[4-6]，而血清NSE的持续升高则可能与创伤后继发性脑损害有关[7]，故对NSE血清水平的动态观察，有利于临床医生对急性颅脑外伤患者预后的早期评估[8]。

临床上防治继发性损害是治疗的重点。颅脑外伤后，脑血流改变、脑细胞水肿、血肿压迫等，都可能导致脑组织缺血、缺氧，产生大量的自由基，引发脂质过氧化，导致神经细胞结构破坏，细胞膜的通透性增加，加重脑细胞水肿[9], 形成恶性循环。依达拉奉作为新型的自由基清除剂和高效抗氧化剂，其脂溶性高，易透过血脑屏障，脑组织分布浓度高。依达拉奉能够通过清除自由基，抑制脂质过氧化反应，从而抑制神经细胞、血管内皮细胞、神经胶质细胞的氧化损伤，稳定细胞膜，减轻脑细胞水肿，同时抑制细胞内钙超载，减轻钙离子对神经细胞的毒性作用，增加血流，改善血供，对抗损伤所致的血管痉挛和血流下降。此外，依达拉奉还有多种神经保护作用，大量研究[9-11]认为水通道蛋白-4(AQP-4)与脑脊液代谢、脑内水平衡的调节有重要关系，血脑屏障完整性破坏、通透性增高与AQP-4表达的上调密切相关。依达拉奉能够抑制AQP-4的表达，改善脑脊液代谢，减轻脑水肿。依达拉奉还能够通过抑制Fas/FasL 信号转导途径，减少神经细胞的凋亡[12]。

血必净注射液是在血府逐瘀汤基础上，从红花、赤芍、川芍、丹参、当归等中提取，以“菌、毒、炎并治”的理论为指导研制而成，具有活血化淤、清热凉血、溃散毒邪之功效。颅脑外伤后中枢神经系统可产生大量炎性因子，轻型脑损伤时适当炎性反应可以起防御保护作用，中、重型颅脑损伤中，炎性介质失控性释放，引发“瀑布样”级联反应，可导致创伤后炎症性损伤[13-14]。血必净能降低早期炎性因子水平，拮抗炎性介质(主要为TNF-α)失控性释放[15], 从而阻止“瀑布样”级联反应的发生，减轻炎性损伤引起的继发性脑损害。脑外伤后，血肿或脑水肿、颅内高压对局部血管的压迫，蛛网膜下腔出血、脑挫裂伤导致周围血管痉挛等，动脉内膜撕裂，产生附壁血栓多种因素引起继发性脑缺血甚至脑梗死[16]。血必净具有扩张血管，抑制血小板黏附、聚集，抑制血栓形成，降低血液黏滞度，改善微循环等功效[17]。此外，血必净还能通过调节脑损伤后脑细胞凋亡的基因表达，提高Bcl-2/Bax蛋白比值，拮抗脑细胞的凋亡[18]。

依达拉奉与血必净两者联合应用于颅脑外伤后治疗，两药的作用机制不同，作用靶点不同，对创伤后继发性脑损害进行多靶点阻断，理论上有良好的神经保护作用。本研究中，颅脑外伤早期应用依达拉奉联合血必净治疗，能够降低颅脑外伤患者的血清NSE水平，提高GCS评分，并能显著降低伤后3个月GOS分级，提示早期两药联合能够减轻继发性脑损害，具有神经保护作用，改善重型颅脑外伤的预后，同时也提示了两药的神经保护作用具有时间依赖性。

[1] 王其平, 于如同. 依达拉奉在急性重型颅脑外伤治疗中的应用[J]. 中华创伤杂志, 2008, 24(1): 42-44.

[2] 齐向前, 于明琨. 颅脑损伤后炎症反应与脑水肿[J]. 中华神经医学杂志, 2007, 6(8): 850-852.[3] Zhang P, Li W, Li L, et al. Treatment with edaravone attenuates ischemic brain injury and inhibits neurogenesis in the subventricular zone of adult rats after focal cerebral ischemia and reperfusion injury [J]. Neuroscience, 2012, 201: 297-306.

[4] 吴春, 魏光辉. 血清神经元特异性烯醇化酶水平的研究进展[J]. 重庆医学, 2010, 39(27): 2985-2987.

[5] Rachel P B, Tina D. Identification of inflicted traumatic brain injury in well-appearing infants using serum and cerebrospinal markers: a possible screening tool[J]. Pediatrics, 2006, 117(2): 325-332.

[6] 刘亮, 尹华锦, 明扬, 等. 依达拉奉对中、重型颅脑外伤患者血清神经元特异性烯醇化酶和S 100B蛋白浓度的影响[J]. 中华创伤杂志, 2011, 27(7): 583-587.

[7] Woertgen C, Rothoerl R D, Holzschuh M, et al. Comparison of serial S-100 and NSE serum measurements after severe head injury[J]. Acta Neuro chir(Wien), 1997, 139(12): 1161-1165.

[8] Li N, Shen J K, Zhao W G, et al. S-100B and neuron specific enolase in outcome prediction of severe head injury[J]. Chin J Traumatol, 2004, 7(3): 156-158.

[9] 李凯, 周杰, 车万民, 等. 依达拉奉对中、重型颅脑损伤患者脑水肿及预后的影响[J]. 实用临床医药杂志, 2014, 18(16): 128-130.

[10] 封亮, 聂志余, 詹青, 等. 依达拉奉对脑缺血-再灌注大鼠的神经保护作用及其机制研究[J]. 脑与神经疾病杂志, 2012, 20(4): 283-287.

[11] Skjolding A D, Holst A V, Broholm H, et al. Differences in distribution and regulation of astrocytic aquaporin 4 in human and rat hydrocephalic brain[J]. Neuropathology and applied neurobiology, 2013, 39(2): 179-185.

[12] Xiao B, Bi FF, Hu Y Q, et al. Edaravone neuroprotection effected by suppressing the gene expression of the Fas signal pathway following transient focal ischemia in rat[J]. Neurotox Res, 2007, 12(6): 155-162.

[13] 周鹏, 袁志诚, 李巧玉, 等. 颅脑损伤后血清TNF-α和IL-10的含量变化及意义[J]. 临床神经外科杂志, 2008, 5: 83-89.

[14] Schoami E, Gallily R, Mechonlam R, et al. Cytokine production in the brain following closed head injury: dexanabinol(HU-211)is a novel TNF-a inhibitor and effective neuroprotectant[J]. Neuroimmunol, 1997, 72: 169-175.

[15] 李晓卉, 唐冰, 朱斌. 血必净注射液治疗全身炎症反应综合征临床疗效的Meta分析[J]. 中国急救医学, 2013, 33(1): 57-61.

[16] 犹春跃, 张平, 赵洪新, 等. 脑外伤继发脑梗死临床分析[J]. 中华创伤杂志, 2013, 29(7): 655-656.

[17] 卞晓星, 袁雪松, 朱国. 血必净对颅脑损伤后大鼠和人炎症反应与免疫功能的影响[J]. 中华卫生应急电子杂志, 2015, 1(1): 18-22.

[18] 许竞艳, 严敏, 陈钢. 血必净对兔创伤性脑损伤脑细胞凋亡的影响[J]. 中华急诊医学杂志, 2013, 22(7): 741-743.

2016-06-12

R 651.1

A

1672-2353(2016)23-125-02

10.7619/jcmp.201623043