浅议药品中辅料存在的一些问题

金　鸽（丽珠集团丽珠制药厂　珠海　519000）



浅议药品中辅料存在的一些问题

金鸽（丽珠集团丽珠制药厂珠海519000）

摘要：辅料对药品质量起着至关重要的作用，本文就药品生产中使用的辅料存在的一些问题进行分析，特别在辅料级别选择问题上是一刀切地选择药用级还是根据实际情况综合考虑后选择合适的辅料级别问题进行简要探讨和阐述，并根据探讨结果提出几点可能更利于促进药品中辅料合理使用和药品质量提高的一些建议。

关键词：辅料级别药用药品质量

药用辅料系指药品生产和处方调配时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。在作为非活性物质时，药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性，还具有增溶、助溶、调节释放等重要功能，是可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的重要成分，此为《中国药典》（2015年版）对药品辅料的定义[1]，可见辅料在药品中的重要性。

《药品管理法》第十一条规定：生产药品所用的原料、辅料必须符合药用要求[2]。《中国药典》（2015年版）也规定“生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求”。然而在使用过程中仍存在一些疑惑如药品生产是否一定要使用药用级辅料、特殊情况下选择可保证药品质量的其他级别辅料是否允许。

1　药品生产使用的辅料现状及问题

1.1药品生产选择辅料程序：药品生产企业选择确定某种药品辅料的供应商一般会按照《药品生产质量管理规范》[3]的要求，首先建立供应商管理程序，根据管理程序的要求，使用某企业辅料进行小试及车间大生产验证，经确认各项生产质量技术指标合格后，将该企业选定为合格供应商，对经确认的辅料品种进行定点采购。此外，还会与供应商签订质量协议，但对于制剂中用量较少的一些辅料，制剂企业还没有能力与供应商达成质量服务协议。

此外，药品生产企业还会对辅料供应商进行定期审计确保供应商的辅料质量。审计的形式主要有纸质材料审计和现场审计，制剂企业在辅料供应商进行审计特别是现场审计时发现，有些企业虽然有该辅料品种的药品生产许可证和药品注册证，但因我国GMP认证制度尚未对药用辅料强制实施，一些辅料企业的生产和质量管理情况与GMP要求仍有较大差距。此外，审计能否发现辅料生产企业的问题受审计人员的资历和水平影响较大。

1.2辅料生产企业行业状况：国家食品药品监督管理局于2006年3月发布了《药用辅料生产质量管理规范》，该规范要求各地结合实际情况参照执行，但鉴于国内辅料生产企业的管理现状，没有配套认证实施的法规，药用辅料的认证工作目前尚未能有效开展。

有的药用辅料如盐酸、氢氧化钠、吐温等即使有法定标准，也没有符合要求的药品企业生产，仍以化工、食品企业生产的居多。然而取得药品生产许可证的辅料生产企业，生产能力和生产过程的控制水平参差不齐，甚至部分企业仍处于作坊式的生产，基本没有生产、质量管理的概念。

我国药用辅料生产厂家较多存在着规模小、品种少、技术含量低、专业性差等现象，这不但对药品生产企业使用的辅料没有保障，也对已形成规模、规范管理的辅料生产企业形成一种不公平竞争，不利于整体行业的发展。

1.3辅料现有管理制度：制剂注册申报时，辅料生产企业为技术保密起见不愿把详细的技术资料交给药品制剂生产企业，药监部门在制剂审评过程中无法进行详细审查，只能依赖批准的证明文件，一些制剂企业使用的辅料甚至还没有批准证明文件。药品因用途不同、生产品种不同、剂型不同等对使用的同一药用辅料的要求会有差异，这种差异不能单用质量标准等批准证明文件进行客观全面的反映。为建立更加科学的药用辅料管理制度，近年来监管部门借鉴发达国家药用辅料管理经验，尝试建立并逐步推广适合国内实际情况的药用辅料实施备案制管理制度（DMF）[4]。从2004年开始，SFDA着手研究对药用辅料实施DMF管理制度，并于2010年10月发布征求意见稿，2012年发布的关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知中规定对除新的和安全风险较高的药用辅料实行备案管理，目前仍在逐步实施。

1.4辅料批文管理现状：齐二药事件之后，药用辅料成为社会关注的热点，监管部门不断对药用辅料管理制度进行改革，目前我国药用辅料是按风险高低进行分级管理，即对新的药用辅料和安全风险较高的药用辅料实行许可管理，即生产企业必须取得药品生产许可证，品种必须获得注册许可；对其他一般辅料实行备案管理，即生产企业及其产品进行备案。然而药品生产企业使用的药用辅料仍存在多种情况：有药品标准、有生产批准文号；有药品标准、无生产批准文号；无药品标准（有其他如食品、化妆品标准）、无文号；有文号、无生产（即外购贴牌、分装）等。

1.5辅料使用情况：药品中用到的辅料，存在以下情况：①由于没有药用级，企业只能采购食用级或其他级别辅料使用，如：助溶剂顺丁烯二酸、着色剂柠檬黄、矫味剂奶油香精等；②一些辅料虽已有国家标准或产品批文，但生产厂家很少，存在“有证无货”现象，企业只能选择食品添加剂级或分析纯级别，如防腐剂苯甲酸钠、羟苯乙酯，矫味剂阿斯巴坦、糖精钠；③由于价格原因而采用其他级别辅料，如蔗糖、乙醇药用级与食用级价格差分别达25%、30%，食品级蔗糖、乙醇均符合《中国药典》质量标准要求。

目前通用的辅料使用规定为有药用级的辅料应首先选用药用级，无药用级选用食品级或其他级别的辅料，应送省所检验后再用于药品生产，然而药品生产企业在实际使用选择辅料上仍存在困难。一些辅料法定质量标准低于使用标准；同时受国内外药用级原辅料的品种、供应限制，现国内一些制剂产品中的某些辅料只能选择非药用标准的才能符合标准要求和使用要求；部分有批准文号的药用辅料质量达不到工艺要求，如糖衣片包衣用糖，试验考察发现采用蔗糖包衣效果不好，白砂糖包衣效果较好，但白砂糖目前只有食用标准。

对于药典收载的部分辅料，以口服固体制剂中最常见、使用量大的辅料蔗糖为例，因药用蔗糖生产厂家少且质量不稳定，不能满足制剂企业生产需求，可否采用符合药用标准的食用级蔗糖即白砂糖，某些药品在多年的生产过程中，使用白砂糖包衣效果较好，工艺稳定，质量较优；这些白砂糖生产企业由于规模大，生产历史悠久，生产及质量控制方面比许多药用级蔗糖生产企业更好，食用级比药用级价格还占优势。

选择蔗糖辅料的药品生产企业面临的困扰是，无论从价格方面考虑还是从质量方面考虑选择符合药用标准但无辅料批准文号的食品级的蔗糖对一些品种生产更有利，但又似乎与《药品管理法》第十一条明确规定“生产药品所用的原料、辅料，必须符合药用要求”有出入，而且也存在着已有药用级辅料不选择，选择更有利于某些药品质量的食品级辅料是否认可的问题。

2　问题解决的讨论及建议

2.1药品生产使用药用级辅料的规定不能一刀切：监管部门要根据实际生产使用情况，若药品生产企业能够提供未选择药用级而选用其他级别辅料的数据证明和充分理由，且选择的非药用级辅料质量有保证，该级别的辅料用于药品生产经过长时间的生产和临床实践证明，能够保证药品生产工艺稳定，药品质量可靠，且对人体安全性有保证，应允许药品生产企业根据实际情况选择所需级别的辅料产品。

2.2加快推进药用辅料生产实施《药用辅料生产质量管理规范》：药品生产企业强制实施GMP认证已接近尾声，2010版《药品生产质量管理规范》已对国内的药品生产企业进行了一次大的整顿，药品生产企业质量管理日益规范，而药用辅料对药品质量至关重要。《药用辅料生产质量管理规范》发文中注明“请结合本地实际情况参照执行”，导致执行力度被削弱，建议对如何“参照”有明确的规定，尤其对用于高风险品种的辅料应强制实施GMP，切实提高国内药用辅料生产质量管理水平，淘汰一些生产条件落后的药用辅料生产厂商，从而使药品质量更有保障。

2.3加快实施药用辅料的DMF管理制度：加快实施药用辅料备案制管理制度（DMF），使制剂生产企业对辅料的详细技术资料有进一步了解，从而在生产不同类型药品时对辅料的选用能够作出合理的选择，并最终形成辅料生产企业、制剂生产企业、监管部门共同为辅料质量负责的局面。

2.4完善提高药用辅料的质量标准：与时俱进不断完善药用辅料的质量标准，尤其是对一些较难辨识质量的辅料，要通过质量标准的火眼金睛识别其质量，降低目前更多通过制剂企业审计或辅料企业自律控制辅料质量的依赖性。然而标准的完善需要相关部门、人员做好调研和标准的完善、复核工作，充分发挥政、企联合作用，并参考借鉴英、美、日等国家药典标准，使我国的药用辅料标准制定得更加科学、合理、完善。

参考文献

[1]中国药典[S]．四部，2015，通则0251.

[2]药品管理法[S]．中华人民共和国主席令第45号，2001.

[3]药品生产质量管理规范（2010年修订）[S]．中华人民共和国卫生部令第79号，2011.

[4]王华锋.推行第三方审计可行性强，但难度不小[N].中国医药报，2014，007.

·药物与临床·

·调查与分析·

中图分类号：R95

文献标识码：B

文章编号：1672-8351（2016）04-0144-02