沙利度胺联合化疗治疗华氏巨球蛋白血症8例疗效观察

西安交通大学第一附属医院 (西安710061) 陈 瑾 孙春红 郭彩利 张 梅 王晓宁



沙利度胺联合化疗治疗华氏巨球蛋白血症8例疗效观察

西安交通大学第一附属医院 (西安710061) 陈 瑾 孙春红 郭彩利 张 梅 王晓宁△

目的：观察沙利度胺联合化疗治疗华氏巨球蛋白血症的疗效及不良反应。方法： 8例华氏巨球蛋白血症患者经沙利度胺联合化疗治疗,观察外周血IgM、M蛋白以及IL-6表达水平及治疗期间的不良反应。结果：8例巨球蛋白血症患者治疗的总有效率62.5%，治疗后外周血IgM及M蛋白较治疗前均降低，血清IL-6浓度在治疗有效者中显著降低，不良反应轻微，可耐受。结论：沙利度胺联合化疗治疗华氏巨球蛋白血症疗效较好，可能与其抑制IgM分泌及IL-6表达有关。

1999年Barlogie首次报道沙利度胺单药治疗多发性骨髓瘤有效，随后陆续有沙利度胺治疗淋巴瘤、肝癌、肺癌等实体瘤的报道，但国内沙利度胺治疗华氏巨球蛋白血症的报道较少。

资料与方法

1 一般资料 8例患者均为西安交通大学第一附属医院收治的华氏巨球蛋白血症患者，诊断均符合张之南主编的《血液病的诊断与疗效标准》。所有患者均为男性，年龄50～80岁，其中5例以乏力起病，2例以头晕、头痛起病，1例以牙龈出血起病。

2 治疗方案 所有患者均给予联合化疗，化疗方案包括VCMP方案[长春新碱1.4mg/m2d1,环磷酰胺0.4gd1、3、5、7、9，马法兰6mg/dd1-10,强的松1mg/(kg·d)d1-10]、COP方案(长春新碱1.4mg/m2d1、d8,环磷酰胺400mg/m2d1-5，强的松20mg/m2d1-14及含氟达拉滨和美罗华的方案(美罗华375mg/m2d1,氟达拉滨25mg/m2d2-4,环磷酰胺0.4gd2)。化疗间歇期所有患者均每晚睡前口服沙利度胺100～200mg/d治疗。治疗4疗程后评估疗效。

3 检测方法

3.1 骨髓涂片计数淋巴样浆细胞比例：所有患者治疗前后评估疗效时均行骨髓穿刺抽取骨髓血0.2ml涂片，瑞士染色后，选择涂片均匀的部位计数200个有核细胞，同时观察所计数有核细胞的视野内淋巴样浆细胞的数量。淋巴样浆细胞比例=淋巴样浆细胞数量/200×100%。

3.2 外周血IgM浓度检测方法：所有患者治疗前及4个疗程化疗结束后干燥管空腹抽取静脉血3ml，3500rpm离心l0min，分离血清。依据BN-Ⅱ特定蛋白分析仪设定的程序进行散射比浊法测定血清中IgM蛋白的含量。

3.3 外周血M蛋白测定方法：所有患者治疗前后采集外周血分离血清后利 用 法 国Sebia公 司HYDRA-SYS半自动电泳仪对标本进行检测。所用试剂为Sebia公司提供的专用配套试剂。

3.4 外周血IL-6浓度的测定：采集治疗前后的外周血分离获得血清后，采用北京莱博生物科技有限公司提供的双抗体夹心ELSA方法检测血清IL-6浓度(ng/L)。具体按照试剂盒说明书进行操作。

4 疗效判定 采用张之南主编的《血液病的诊断与疗效标准》之国内疗效标准进行判断，不良反应均按照WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准进行判断。

结 果

1 治疗前后骨髓淋巴样浆细胞比例变化 8例患者治疗后骨髓涂片中淋巴样浆细胞比例与治疗前相比均降低，差异有统计学意义(P<0.05)(图1)。

图1 8例患者治疗前后骨髓淋巴样浆细胞比例变化

2 治疗前后外周血IgM蛋白含量的变化 与治疗前相比，8例患者经4疗程化疗及沙利度胺治疗后外周血IgM蛋白含量均较前降低，差异有统计学意义(P<0.05)(图2)。

3 治疗前后外周血M蛋白的变化 8例患者治疗后M蛋白均不同程度降低，差异有统计学意义(P<0.05)(图3)。

图2 8例患者治疗前后外周血IgM蛋白含量的变化

图3 8例患者治疗前后血清蛋白电泳M蛋白含量变化

4 沙利度胺联合化疗治疗华氏巨球蛋白血症的疗效及不良反应 8例巨球蛋白血症患者中部分缓解5例，未缓解3例，总的有效率为62.5%。化疗间歇期应用沙利度胺进行治疗的副作用主要为便秘4例(50%)和手指末端感觉麻木3例(37.5%)，此外还有2例(25%)出现下肢水肿以及外生殖器水肿，1例(12.5%)出现胸闷气短，经对症治疗后均好转。

5 沙利度胺联合化疗治疗后外周血IL-6浓度变化 5例部分缓解的患者治疗前外周血IL-6浓度为(10.16±0.24)ng/L，治疗后(2.27±0.02)ng/L；3例未缓解者治疗前外周血IL-6浓度为(9.63±0.13)ng/L，治疗后(7.84±0.09)ng/L。部分缓解组患者外周血Il-6水平较治疗前明显降低(P<0.05)，未缓解的患者治疗后IL-6水平较治疗前无显著变化。

讨 论

华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinaemia，WM)是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病，属于B细胞淋巴瘤范畴，特点为骨髓中淋巴细胞样浆细胞浸润并伴有外周血单克隆性IgM异常增高。WM为惰性淋巴瘤，有临床症状的患者中位生存时间为5～6年。目前该病的治疗以烷化剂、利妥昔单抗、氟达拉滨为主，近年来发现蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂也可用于治疗华氏巨球蛋白血症[1]。

沙利度胺是一种免疫调节剂，可以抑制血管新生、抑制肿瘤细胞增殖及诱导凋亡，对多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌及肺癌等肿瘤有较好的疗效，在临床广泛应用。研究发现沙利度胺对华氏巨球蛋白血症也有一定的治疗价值[2]。II期临床研究显示沙利度胺单药治疗复发难治巨球蛋白血症的有效率为25%[3]。沙利度胺与利妥昔单抗联合治疗后有效率提升至70%左右，中位疾病无进展生存期约为3年,沙利度胺的药物相关骨髓毒副反应较小，多数患者可耐受，但当沙利度胺剂量超过到200 mg/d时，患者常因便秘及神经毒性而难以忍受[4]。研究中8例患者均采用100～200mg/d沙利度胺联合化疗治疗，结果显示总有效率为62.5%，主要的不良反应是便秘和周围神经毒性，多可耐受，对症治疗后好转，提示沙利度胺可以作为华氏巨球蛋白血症的一种联合治疗用药。

Hatzimichael EC等[5]报道11例华氏巨球蛋白血症患者，检测外周血中IL-6及sIL-6R水平，结果显示与健康对照组相比，华氏巨球蛋白血症患者外周血IL-6及sIL-6R水平明显升高，治疗有效的患者 IL-6及sIL-6R水平显著降低，提示IL-6可能促进骨髓淋巴样浆细胞增殖，从而IL-6的水平间接反应了体内肿瘤的负荷。沙利度胺抗肿瘤的机制主要与其抑制血管生成，免疫调节及调节细胞表面粘附分子的表达，抗增殖及促进凋亡有关[6]。在多发性骨髓瘤中沙利度胺可以降低IL-6的分泌，从而抑制骨髓瘤细胞的增殖。体外研究显示沙利度胺可以降低骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症患者单个核细胞分泌IgM及IgG球蛋白[7]。本研究显示沙利度胺治疗前后患者血清IgM蛋白含量明显降低，在治疗有效组IL-6的表达水平显著降低，提示沙利度胺同样可能是通过免疫调节抑制IL-6的分泌及IgM分泌发挥抗华氏巨球蛋白血症的作用。

因本研究沙利度胺治疗华氏巨球蛋白血症患者病例数较少，故而，有待今后进一步扩大病例进行研究。

[1] 余和平.华氏巨球蛋白血症的治疗进展[J].世界临床药物,2015,36(12):22-26.

[2] Gertz MA.Waldenstrom macroglobulinemia: 2015 update on diagnosis, risk stratification, and management[J]. Am J Hematol, 2015, 90(4):346-354.

[3] Dimopoulos MA, Zomas A, Viniou NA，etal. Treatment of Waldenstrom's macroglobulinemia with thalidomide[J]. J Clin Oncol，2001,19(16): 3596-3601.

[4] Treon SP, Soumerai JD, Branagan AR,etal. Thalidomide and rituximab in Waldenstrom macroglobulinemia[J]. Blood,2008, 112(12): 4452-4457.

[5] Hatzimichael EC, Christou L, Bai M,etal. Serum levels of IL-6 and its soluble receptor (sIL-6R) in Waldenstrom's macroglobulinemia[J].Eur J Haematol,2001,66 (1):1-6.

[6] 赵变锋,万鼎铭. 沙利度胺抗肿瘤机制及临床研究进展[J]. 内科急危重症杂,2011,17(1):50-51.

[7] Jackson DA, Smith TD, Amarsaikhan N,etal.Modulation of the IL-6 receptor α underlies GLI2-Mediated regulation of Ig secretion in Waldenstrom macroglobulinemia cells[J]. J Immunol,2015,195(6):2908-2916.

(收稿：2016-05-19)

@沙利度胺 巨球蛋白血症/药物疗法 免疫调节

R

Adoi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.11.044

△通讯作者