放宽利巴韦林应用限制治疗慢性丙型肝炎患者的疗效和安全性

段军民 李素森 刘丽珍 雷鹏 于天威 唐瑞娟



放宽利巴韦林应用限制治疗慢性丙型肝炎患者的疗效和安全性

段军民 李素森 刘丽珍 雷鹏 于天威 唐瑞娟

目的 探讨利巴韦林使用时间和剂量与慢性丙型肝炎抗病毒疗效之间的关系，为临床治疗方案的制定提供参考。方法 选取2011年6月至2013年6月在我院就诊的慢性丙型肝炎患者130例，随机分为A组和B组各65例。两组患者均按照慢性丙型肝炎常规治疗方案应用聚乙二醇干扰素α2a联合利巴韦林进行治疗。A组在患者血红蛋白≤100 g/L开始减少利巴韦林用量，B组在患者血红蛋白≤80 g/L开始减少利巴韦林用量。对比两组患者利巴韦林应用情况，同时对比两组患者持续病毒学应答率、复发率和治疗过程中不良反应发生率。结果 B组患者利巴韦林片的应用时间为(25.17±5.49)周，显著长于A组(P<0.05)；B组基因1型患者足疗程应用利巴韦林片有16例(69.57%)，非基因1型足疗程应用利巴韦林片有34例(80.59%)，均显著高于A组(均P<0.05)；B组患者获得持续病毒学应答率为90.77%，显著高于A组，而复发率为5.08%，显著低于A组(均P<0.05)；A组治疗过程中重度贫血发生率为3.08%，心血管事件发生率为6.15%，B组治疗过程中重度贫血发生率为9.23%，心血管事件发生率为12.31%，差异均无统计学意义(均P>0.05)。结论 在治疗慢性丙型肝炎时，适当放宽贫血导致的利巴韦林减药和停药的指征可在不显著提高不良反应发生率的情况下，提高患者的持续病毒学应答率，降低其复发率。

利巴韦林；时间；剂量；慢性丙型肝炎；抗病毒疗效

慢性丙型肝炎是较常见的病毒性肝炎，且容易发生肝硬化、肝癌，严重影响患者的身体健康和生命安全。抗病毒药物的应用是慢性丙型肝炎治疗的关键[1]。利巴韦林联合干扰素是治方慢性丙型肝炎的标准方案。研究结果显示，超过70%的患者经过该方案的治疗后可获得临床治愈[2]。然而在临床治疗过程中，部分患者可因不能耐受利巴韦林的不良反应而被迫减量甚至中止治疗方案，从而影响临床疗效及患者的预后[3]。因此，探讨慢性丙型肝炎治疗过程中利巴韦林的使用方案对临床诊疗方案的制定具有重要的指导意义。本研究探讨利巴韦林使用时间和剂量与慢性丙型肝炎抗病毒疗效之间的关系，为临床治疗方案的制定提供参考，现报道如下。

资料和方法

一、一般资料

选取自2011年6月到2013年6月期间在我院就诊的慢性丙型肝炎患者130例，在获得患者的知情同意和医院伦理委员会的批准后，采用随机数字表法分为A组和B组各65例。A组中男性36例，女性29例，年龄23～72岁，平均年龄为(42.18±8.27) 岁；入院ALT水平为(54.91±26.07) U/L，HCV RNA定量为(5.31±1.20) log10拷贝/mL，血红蛋白(HGB)为(138.83±10.64) g/L；病毒分型1型26例，非1型39例；B组中男性39例，女性26例，年龄24～70岁，平均年龄为(42.38±8.36) 岁；入院ALT水平为(53.17±25.31) U/L，HCV RNA定量为(5.26±1.18) log10拷贝/mL，HGB为(139.05±11.37) g/L；病毒分型1型23例，非1型42例。两组患者的性别、年龄、ALT水平、HCV RNA定量、HGB水平以及病毒分型的对比，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

二、纳入标准

参照中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会发布的《丙型肝炎防治指南》[4]的标准进行诊断。所有患者均根据其临床症状、体征并结合HCV Ab、HCV RNA等辅助检查结果，明确慢性丙型肝炎的诊断及其基因分型。同时排除合并乙型肝炎等其它类型肝炎以及肝癌等其它肝脏器质性病变的患者；排除近期已经接受慢性丙型肝炎治疗的患者；排除合并全身感染性疾病、心肾功能不全等其它严重疾病的患者；排除依从性差不能完成本研究治疗及配合随访的患者。

三、治疗方案

所有患者接诊后均根据慢性丙型肝炎诊疗常规进行治疗，基础治疗包括戒酒、停用可能引起肝损伤的药物、护肝以及对症支持治疗等。抗病毒治疗采用聚乙二醇干扰素α-2a注射液(上海罗氏制药有限公司生产，国药准字J20070055)联合利巴韦林片(河南省福林制药厂，国药准字H41024995)进行治疗。聚乙二醇干扰素α-2a注射液的使用剂量为每周180 μg皮下注射，非基因1型的慢性丙型肝炎患者，每天口服利巴韦林片800 mg，治疗24周为1个疗程。基因1型且体质量≤75 kg的患者，每天口服利巴韦林片1000 mg，体质量>75 kg的患者，每天口服利巴韦林片1200 mg，治疗48周为1个疗程。在治疗过程中，注意动态监测患者的血常规、肝肾功能生化等指标，A组患者在HGB水平降至100 g/L以下时，每降低10 g/L，每天减少200 mg的利巴韦林片用量，当HGB水平在80 g/L时停用利巴韦林片。B组患者在HGB水平降至80 g/L以下时才开始减少利巴韦林片的用量，减量方法同为HGB水平每减少10 g/L，每天减少200 mg的利巴韦林片用量。在HGB水平降至60 g/L时停用利巴韦林片。

四、观察指标

治疗过程中，每1个月检测1次血常规、肝肾功能生化、血糖等，每3个月检测1次丙型肝炎病毒定量。对比两组患者的持续病毒学应答率和复发率。持续病毒学应答率为患者治疗完成后24周再次检测HCV RNA结果为阴性。复发为患者出现持续病毒学应答，但在治疗结束后的检测HCV RNA结果为阳性。同时对比两组患者治疗过程中的不良反应发生情况。主要监测的不良反应包括重度贫血、心血管事件、头晕、乏力等。

五、统计学分析

结 果

一、两组患者利巴韦林的应用情况对比

B组患者利巴韦林片的应用时间为(25.17±5.49)周，显著长于A组(P<0.05)；B组基因1型患者足疗程应用利巴韦林片16例，占69.57%，非基因1型足疗程应用利巴韦林片34例，占80.59%，均显著高于A组(均P<0.05)，见表1。

表1 两组患者利巴韦林的应用情况对比

注：和A组对比，aP<0.05

二、两组患者持续病毒学应答率和复发率的对比

B组患者获得持续病毒学应答率为90.77%，显著高于A组，而复发率为5.08%，显著低于A组(均P<0.05)，见表2。

表2 两组患者持续病毒学应答率和复发率的对比[n(%)]

注：和A组对比，aP<0.05

三、两组患者治疗过程中不良反应发生率的对比

A组治疗过程中重度贫血发生率为3.08%，心血管事件的发生率为6.15%。B组治疗过程中重度贫血发生率为9.23%，心血管事件的发生率为12.31%。两组患者治疗过程中不良反应发生率的对比，差异均没有统计学意义(均P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗过程中不良反应发生率的对比[n(%)]

讨 论

慢性丙型肝炎是引起肝硬化、肝癌等严重肝脏病变的原因，随着近年来本病发病率的上升，对慢性丙型肝炎的防治也越来越受到人们的重视[5]。在慢性丙型肝炎的治疗方案中，抗病毒治疗是其中的重要组成部分。临床研究显示，有效的抗病毒治疗对延缓慢性丙型肝炎病情的进展，保护患者的肝功能，降低肝衰竭、肝硬化、肝癌等的发生，改善患者的预后有重要的意义[6]。干扰素联合利巴韦林是治疗慢性丙型肝炎的常用抗病毒方案，上述药物足量足疗程的应用可更有效抑制病毒的复制，使患者长期维持病情的稳定[7]。然而贫血、心血管事件等不良反应常常迫使患者减量使用利巴韦林甚至停用，这可能会影响抗病毒治疗的效果[8]。

在本研究中，B组患者将贫血减药和停药的条件放宽，以便维持更长的利巴韦林治疗时间。结果显示，B组患者服用利巴韦林的时间显著长于A组，同时无论是基因1型还是非基因1型的慢性丙型肝炎患者，B组接受足疗程利巴韦林治疗的患者比例均显著高于A组，这说明B组患者服用利巴韦林的时间更长。同时，B组患者的持续病毒学应答率显著高于A组，复发率则显著低于A组，这说明足疗程应用利巴韦林有利于提高慢性丙型肝炎患者的持续病毒学应答率，降低其复发率。目前的临床研究已经证实，利巴韦林联合干扰素能够有效抑制丙型肝炎病毒的复制，对缓解慢性丙型肝炎的病情，改善患者的预后有重要的作用[9]。持续病毒学应答率和复发率是评价抗病毒疗效的重要指标。利巴韦林为广谱抗病毒药物，临床用于流感等多种病毒感染性疾病的治疗。目前研究结果证实，在慢性丙型肝炎的治疗中，应用利巴韦林能够有效提高患者的持续病毒学应答率，降低复发率[10]。然而，溶血性贫血等不良反应的发生常常迫使患者减少甚至停用利巴韦林，而不能足量、足疗程应用利巴韦林将降低患者的持续病毒学应答率，影响临床治疗效果[11]。因此，应当尽量增加利巴韦林的治疗时间和剂量。目前临床多以HGB低于100 g/L为利巴韦林减量的指征，低于80 g/L为利巴韦林停药的指征。然而，越来越多的研究证实，在加强患者不良反应监测的情况下，适当放宽利巴韦林的应用限制可提高足量、足疗程服用利巴韦林患者的比例，增加获得持续病毒学应答率的比例[12-13]。本研究的结果也印证了这一点。在不良反应方面，本研究两组患者发生重度贫血、心血管事件的比例差异无统计学意义，这说明适当放宽利巴韦林的应用限制并不会显著增加不良反应的发生率。

综上所述，在治疗慢性丙型肝炎时，适当放宽贫血导致的利巴韦林减药和停药的指征可在不显著提高不良反应发生率的情况下，提高患者的持续病毒学应答率，降低其复发率。

[ 1 ] 王国见,游晶,段兴钧,等. 丙型肝炎的抗病毒治疗进展.重庆医学,2013,42:3059-3062.

[ 2 ] 李巧于,郭堑,曾菲,等.α-1b干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎临床观察.实用肝脏病杂志,2010,13:302-303.

[ 3 ] 罗生强.利巴韦林治疗丙型肝炎出现贫血的应对措施.肝脏,2011,16:71-72.

[ 4 ] 中华医学会肝病学分会,中华医学会传染病与寄生虫病学分会.丙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志,2004,12:194-198.

[ 5 ] 陈园生,李黎,崔富强,等.中国丙型肝炎血清流行病学研究.中华流行病学杂志,2011,32:888-891.

[ 6 ] 罗生强.慢性丙型肝炎治疗进展与展望.传染病信息,2014,27:193-197.

[ 7 ] 何伶俐,陈竹,陈杨,等.聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的疗效及其影响因素.中华肝脏病杂志,2011,19:34-37.

[ 8 ] 陈吐芬,周勤,江晓静,等.干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎不良反应的发病机制及处理.肝脏,2014,19:543-548.

[ 9 ] 陶剑,刘俊,普冬,等.干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者的疗效.中华肝脏病杂志,2011,19:683-685.

[10] 孙丽杰,于建武,康鹏,等.利巴韦林累积剂量对基因1型慢性丙型肝炎患者病毒学应答率的影响.中华传染病杂志,2011,29:413-417.

[11] 刘小涛,王俊学.利巴韦林引起溶血性贫血的相关机制及应对措施.肝脏,2012,17:814-817.

[12] 窦蓉,钱方兴,高涛,等.血红蛋白检测在干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎疗效评估中的作用.中华实验和临床感染病杂志(电子版),2013,7:60-64.

[13] 周宝桐,范蕴明,李德明,等.聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林治疗基因型1b及6a慢性丙型肝炎的血液系统不良反应对比.中国全科医学,2010,13:1972-1974.

(本文编辑：易玲)

475001 河南 开封市第六人民医院

2016-01-17)