166例抗风湿药物导致肝损伤患者临床特征分析

朱飞燕 黄德东 庄建文 施洁 来晓维



·临床与基础研究·

166例抗风湿药物导致肝损伤患者临床特征分析

朱飞燕 黄德东 庄建文 施洁 来晓维

目的 探讨抗风湿药物导致药物性肝损伤(DILI)的临床特征。方法 回顾性分析我院2012年1月至2014年12月166例抗风湿药物导致DILI门诊患者的性别、年龄、基础疾病、肝功能、治疗及预后等。结果 166例患者中男86例(51.8%)、女80例(48.2%)，平均年龄(48.3±13.0) 岁。123例(74.1%)DILI 由抗风湿药物联合应用所致。DILI分型：肝细胞损伤型157例(94.6%)、胆汁淤积型7例(4.2%)、混合型2例(1.2%)。预后：治愈126例(75.9%)、好转30例(18.1%)、无效10例(6.0%)。结论 抗风湿药物联合应用易致DILI，多数为肝细胞损伤型，经治疗多数预后较好。

肝炎，中毒性；药物；抗风湿药物

药物性肝损伤(DILI)是指使用药物过程中，由药物本身或其代谢产物引起的不同程度的肝脏损伤。随着抗风湿新药的大量研发，联合用药的增多，由抗风湿药物引发的肝损伤发生率逐年增高[1]。本文综合分析了我院近3年来门诊患者中发生抗风湿药物导致DILI的临床资料，探讨其临床特征，为临床医生合理用药提供依据。

资料和方法

一、资料

收集我院2012年1月至2014年12月期间166例抗风湿药物导致DILI门诊患者的临床资料。

二、方法

回顾性分析肝损伤患者DILI可疑诱发药物、开始用药至出现肝损伤的时间、血常规、生化指标、凝血酶原活动度、病毒性肝炎病原学、自身免疫性肝病自身抗体、甲状腺功能、肿瘤标志物、铜铁代谢标志物及腹部B超等相关检查。

三、DILI诊断标准

(一)参考2007年中华医学会制定的《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》[2]： (1)有明确的服药史；(2)有与DILI发病规律相一致的潜伏期，即初次用药后发生肝损伤的潜伏期一般为5～90 d，有特异体质反应者的潜伏期可<5 d，慢代谢药物导致肝损伤的潜伏期可>90 d；停药后出现肝损伤的潜伏期可≤30 d；(3)血常规检查嗜酸性粒细胞百分比>6%；(4)肝功能异常：ALT或DBil升高至少≥2倍正常上限值(ULN)，或AST、ALP和TBil均升高，且其中有1项至少≥2 ULN；(5)停药后肝功能异常指标迅速恢复，即血清ALT峰值水平在8 d内下降>50%(高度提示)，或30 d内下降≥50%(提示)，胆汁淤积型的血清ALP或TBil峰值水平在180 d内下降≥50%；(6)排除病毒性肝病、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、代谢性肝病及肝癌等疾病所致肝损伤；部分患者伴慢性HBsAg携带者、脂肪肝、2型糖尿病和甲亢等疾病，但服药前检查肝功能无特殊变化；(7) 偶尔再次用药肝损伤复发史，ALT或ALP升高至少>2 ULN。

(二)DILI分型 参考2014年6月美国胃肠病学会(ACG)在美国《胃肠病学》杂志上发布的《ACG临床指南：特异质性药物诱导性肝损伤(idiosyncratic DILI，IDILI)的诊断和处理》[4]，(1)肝细胞损伤型：ALT≥2 ULN，ALP正常或R≥5(R=ALT ULN/ALP ULN)；(2)胆汁淤积型：ALP≥2 ULN，ALT正常或R≤2；(3)混合型：ALT和ALP同时升高≥2 ULN，2

(三)DILI病程 急性：肝功能指标异常持续<6个月；慢性：肝功能指标异常持续≥6个月。

(四)DILI预后判断 (1)治愈：临床症状和体征完全消失或明显改善，肝功能基本恢复正常；(2)好转：临床症状好转，肝功能指标明显改善；(3)无效：症状和体征无改善，肝功能指标无明显改善或加重；(4)死亡：住院期间因肝功能衰竭死亡。

四、统计学分析

结 果

一、基本情况

共筛选符合DILI诊断标准的抗风湿药物导致DILI门诊患者166例，其中男性86例(51.8%)，女性80例(48.2%)。发病年龄21～75 岁，平均(48.3±13.0) 岁，患者年龄50～59岁组病例数比例最高，为47例(28.3%)。基础疾病依次是类风湿性关节炎84例(50.6%)，强直性脊柱炎51例( 30.7%)，痛风性关节炎15例(9.1%)，反应性关节炎16例(9.6%)。伴慢性HBsAg携带者4例(2.4%)、脂肪肝14例(8.4%)，这两类患者用药前肝功能均正常。无伴发2型糖尿病和甲亢等。

二、临床特征

(一)潜伏期 104例(62.7%)潜伏期<6个月者，平均(63.4±48.3) d；62例(37.3%)潜伏期>6个月者，平均(18.7±13.3) 月。

(二)检验结果 166例DILI肝功能结果详见表1，13例血嗜酸性粒细胞百分比≥6%。所有患者白蛋白和凝血酶原活动度均在正常范围。

表1 166例DILI肝功能结果

注：*：峰值水平≥2 ULN

(三)DILI分型 肝细胞损伤型157例(94.6%)、胆汁淤积型7例(4.2%)、混合型2例(1.2%)。

(四)DILI病程 急性143例(86.1%)，慢性23例(13.9%)。

(五)DILI转归 治愈126例(75.9%)，好转30例(18.1%)，无效10例(6.0%)。

三、可疑诱发药物

(一)DILI可疑诱发药物种类 (1)非甾体抗炎药(NSAIDs)：双氯芬酸，美洛昔康，塞莱昔布，依托考昔；(2)慢作用抗风湿药(SAARDs)：柳氮磺胺吡啶，甲氨蝶呤，来氟米特；(3)抗疟药：硫酸羟氯喹；(4)生物制剂：重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体；(5)糖皮质激素：甲泼尼龙，泼尼松；(6) 金属中毒解毒药：青霉胺 (7) 非选择性钙拮抗药：汉防己甲素片；(8) 中成药：雷公藤多苷片，腰痹痛胶囊。单药致DILI为43例(25.9%)，2药联用致DILI为33例(19.9%)，3药联用致DILI为46例(27.7%)，4药联用致DILI为27例(16.3%)，5药联用致DILI为17例(10.2%)。

四、预防和治疗

(一)预防性应用保肝药物 68例(41.0%)曾应用保肝药物预防肝损伤，种类有还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁、甘草酸制剂、水飞蓟宾及护肝片等药物。

(二)治疗 除停用DILI可疑诱发药物外，给予保肝利胆药物治疗，种类有还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、硫普罗宁、复方牛胎肝提取物、甘草酸制剂、水飞蓟宾、当飞利肝宁及熊去氧胆酸等药物。

讨 论

风湿类病症属于祖国医学的“痹症”范畴，指累及关节及其周围软组织如肌肉、肌腱、筋膜等一组疾病，多为慢性反复发作的全身性疾病，关节的疼痛与炎症是风湿病中较常见的临床表现，其确切病因和发病机制尚不明确，可能与遗传、性激素、环境因素、社会、生理、心理等因素相互作用下引起机体免疫功能紊乱有关[4]。目前尚无特效治疗手段，镇痛与抗炎是风湿病治疗中最主要的内容，NSAIDs是使用频率较高的药物，但绝大多数NSAIDs可引起肝功能异常[5]。

药物诱导肝损伤的机制尚不明确，可能与药物代谢异常、药物介导的免疫损伤以及个体肝药酶的遗传多态性有关[6-8]。目前DILI的诊断仍主要依赖排除法，临床上多依据服药史，尤其是使用易产生肝损伤的药物对诊断尤为重要。另外，用药时间与肝损伤的出现及停药后肝功能较前有恢复都可作为判断DILI的重要因素。通过详细采集病史和进行适当的实验室检查、影像检查甚至肝活检，对可能的DILI病因学证据进行可信度半定量评估，从而通过逻辑推理，排除其他病因。如果患者有病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病等基础肝病时，很难通过临床表现进行鉴别，可通过血清学检查进行鉴别。肝穿刺组织病理学诊断被称为是确诊肝病病因和损伤程度的“金标准”，但目前还没有标准的DILI评分系统[9]。

本研究回顾性分析我院近3年来门诊166例抗风湿药物导致的DILI，发生DILI所涉及的基础疾病以类风湿性关节炎为主，84例占50.6%，其次是强直性脊柱炎51例( 30.7%)。发生潜伏期5～90 d者84例，占48.2%。肝功能损害以ALT和AST升高为多见，少数患者伴发胆红素升高和血嗜酸性粒细胞百分比>6%。根据肝功能指标异常持续时间有无超过6个月为界，可将病程分为急性和慢性过程，143例(86.1%)为急性肝损伤，23例(13.9%)为慢性肝损伤。

DILI分型可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型3型，以肝细胞损伤型报道较多，本研究为肝细胞损伤型157例(94.6%)，胆汁淤积型和混合型分别为7例(4.2%)和2例(1.2%)。此外，还有一种完全不同于上述3种类型的特殊DILI即肝窦阻塞综合征(HSOS)[3]。

对药物种类的统计可见，多药联合应用是导致抗风湿药物发生DILI的主要原因，123例(74.1%)DILI 由抗风湿药物联合应用所致。近一半DILI发生在用药后1周至3个月内，故抗风湿治疗应定期监测肝功能，并建议对有高危因素的患者预防性应用保肝药物[9]。

一旦发生可疑DILI，应尽快停用DILI可疑诱发药物，如无法及时停药，则加强保肝治疗，如肝功能继续恶化，则根据停药指征停药[3]：(1)ALT或AST>8 ULN；(2)ALT或AST>5 ULN，持续2周；(3)ALT或AST>3 ULN；且TBil>2 ULN或国际标准化比率(INR) >1.5；(4)ALT或AST>3 ULN，伴乏力、恶心、呕吐等症状加重，右上腹痛或压痛，发热，皮疹和/或嗜酸性粒细胞百分比>5%。此标准有助于避免因机体对药物的适应性反应而停药，以及避免因不适当停药而影响原发病的治疗。

抗风湿药导致DILI预后大多良好，本研究治愈好转者占94.0%，10例患者肝功能指标短期有所加重，但无1例出现肝功能衰竭，主要是治疗时间偏短，如及时停用抗风湿药物，加强保肝治疗，肝功能好转可能性较大。据报道有少部分患者可发展至急性肝衰竭，而一旦发生急性肝衰竭，约40%的患者需要进行肝移植，约42%最终死亡[3]。

今后工作随着对DILI致病机制研究的不断深入、药物不良反应监测及DILI诊断标准进一步完善，医药工作者制定一系列合理的治疗方案，将能预防或减少DILI的发生。

[1] 王振刚. 病情改善抗风湿药物的肝损害. 中国医刊，2013，48：105-106.

[2] 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组. 急性药物性肝损伤诊治建议(草案).中华消化杂志， 2007，27：765-767.

[3] Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury. Am J Gastroenterol, 2014, 109: 950-966.

[4] 林艳，唐蕾，黄峰. 抗类风湿药物活性研究进展. 亚太传统医药，2013，9：70-72.

[5] 齐海宇，段婷. 双环醇在抗风湿药物导致肝损伤中的临床研究. 胃肠病学和肝病学杂志，2013，22：1147-1150.

[6] Daly AK. Drug-induced liver injury: past, present and future. Pharmacogenomics, 2010,11: 607-611.

[7] Monshi MM, Faulkner L, Gibson A, et al. Human leukocyte antigen (HLA)-B*57:01-restricted activation of drug-specific T cells provides the immunological basis for flucloxacillin-induced liver injury. Hepatology， 2013,57: 727-739.

[8] 周璐，王邦茂. 药物性肝损伤的免疫学研究进展. 胃肠病学，2014，19：641-643.

[9] 任东东，邓存良. 药物性肝损伤的研究进展. 西南军医，2014，16：670-672.

(本文编辑：易玲)

310013 杭州 解放军第一一七医院感染科

2016-01-16)