软骨修复技术在距骨骨软骨损伤治疗中的应用

彭润 刘依嘉 李箭 李鹏程

四川大学华西医院骨科（四川省 成都市 610061）

软骨修复技术在距骨骨软骨损伤治疗中的应用

彭润 刘依嘉 李箭 李鹏程

四川大学华西医院骨科（四川省 成都市 610061）

距骨，骨软骨损伤，自体骨软骨移植，异体骨软骨移植，自体软骨细胞移植

距骨骨软骨损伤（osteochondral lesions of the talus，OLT）是多种原因导致的以软骨松动、剥脱，或者软骨下骨坏死，甚至骨软骨游离体形成为主要特点的一种距骨软骨病变，最早由Monro于1856年描述，是引起踝关节慢性疼痛的原因之一，若不及时治疗，容易继发踝骨关节炎。距骨骨软骨损伤通常发生在20～30岁之间，尤其常见于运动人群。双侧发病者占10%，并在男性中稍占优势。这种损伤在踝关节扭伤的发病率为6.5%。但是由于该损伤早期不易在普通X光片上发现，因此，其实际发病率应该更高[1，2]。OLT发生的确切病因目前尚不清楚。多数学者认为外伤是最常见的原因，此外还包括内分泌或代谢异常、遗传倾向性、供血异常、局部高压、以及踝关节不稳导致慢性微创伤等[2-4]。其中距骨穹窿外侧的软骨损伤通常与外伤有关，内侧软骨损伤与局部高压或者缺血有关[2]。

目前很多外科医生治疗OLT都是参照膝关节骨软骨损伤的治疗方法。然而，一些学者研究发现距骨软骨在各种生物学特性上有别于其他软骨组织，尤其是不同于膝关节软骨组织。首先，踝关节是一个高度匹配且具有高度特异性的关节，因此，在应用其他软骨修复距骨骨软骨损伤时，要求也较高。其次，距骨软骨的平均厚度约为0.89 mm，而膝关节软骨的厚度可达到6 mm[5，6]。此外，正常距骨软骨的抗拉刚度仅允许其有最低限度的形变性，而且其动力学刚度明显高于膝关节[7，8]。踝关节的关节面较小，负荷吸收能力低，因此，软骨所要承受的最大负荷更高[9]。而且，有研究显示踝关节软骨的代谢能力明显优于膝关节，软骨内的蛋白多糖合成水平更高，代谢更新更频繁[9]。除此之外，随着年龄的增长，距骨软骨维持自身机械特性的能力明显优于其它关节软骨[10]。

然而，鉴于人软骨细胞自我修复能力有限，对于距骨骨软骨损伤的治疗仍然是一个世界性难题。近几年有很多不同治疗方法的报道[4]。其中应用最多的方法就是自体或异体骨软骨移植技术和自体软骨细胞移植技术。下面我们就这几种治疗方法的研究进展分别进行综述。

1 自体骨软骨移植

自体骨软骨移植技术最先主要是用于治疗膝关节局限性软骨缺损。其大体原理就是从自体同侧膝关节股骨的非负重区域采集包含软骨和软骨下骨的圆柱形骨软骨块，然后将其植入骨软骨缺损区。Hangody等[11]最先解释了这一种马赛克移植术，可以一次性治疗较大面积的软骨缺损。该技术可以通过切开手术来完成，部分患者也可以在关节镜下实施操作。缺损面积的大小决定了所需移植骨软骨柱的数量，当然骨软骨柱的大小也可以根据需要调整，然后将其一个紧挨一个，就像“马赛克”一样地植入缺损区。某些特殊的囊性病变可以借助骨软骨移植转移系统（osteochondralautograft transfer system，OATS）来完成。部分学者的研究结果显示该技术在治疗距骨骨软骨损伤中的短中期效果令人满意[12-14]。对于那些距骨顶部的病变，面积约2 cm2，深度超过5 mm[15]，亦有报道其治疗效果较好。也有些学者[3]认为应用该技术治疗缺损的面积应该不高于4 cm2。

与骨髓刺激疗法诱导生成纤维软骨来修复缺损不同，自体骨软骨移植目的是想通过借助自身透明软骨来修复缺损，以使修复形成的透明软骨在组织结构、机械性能和生物力学特性上均能达到受伤前水平[16]。尽管如此，当计划实施移植术前仍有一些不利因素需要考虑。首先，取材区域软骨面的曲度与移植区域软骨面的曲度很难完全一致[17]，而手术要求软骨面尽可能相匹配，这也就决定了缺损移植区域的面积不能太大，毕竟可取材的供体有限。其次，修复距骨肩部的缺损十分困难，很难实现。另外，在手术过程中应尽量确保移植物与缺损区的相互匹配，避免由于移植骨软骨块的大小、厚度不匹配所导致的关节面参差不齐，此外也应尽量避免移植块之间的“死腔”，因为后期该间隙会由纤

维组织填充。因此，圆形的缺损灶通常比椭圆形病灶容易修复[10]。

有时缺损病灶的位置较隐蔽，为了便于手术操作往往需要行截骨术，最常用的为内踝截骨。有些患者截骨后会影响手术的治疗效果[18]，从而使软骨修复的优势大大降低。但是这一问题并未引起广泛的关注。一些学者报道了几种不同的截骨方式。然而，外科医师仍然需要警惕相关问题发生的可能性。首先，选取一个合适的截骨平面十分重要[19]，一方面应考虑缺损病灶的显露，另一方面还需考虑关节软骨面的愈合。其次，准确的复位和有效的固定也是必须的，以避免截骨不愈合或者畸形愈合的发生[3]。例如，Lamb等[20]介绍了一种胫骨内髁的V型截骨，显示效果较好，不愈合的几率较低；平均随访时间34.5个月，94%的患者无任何症状；平均X线愈合时间是6周。

膝关节供体部位也会出现一些问题，比如说疼痛、僵硬，甚至继发骨关节炎改变，但是至今罕有相关报道[10]。因此，有些学者建议从距骨自身采集骨软骨块，以避免膝关节的并发症[21]。Reddy等[22]回顾性研究分析了11例患者，发现移植骨软骨块的数量对于供区的临床结果并无显著影响。Paul等[23]发现体重指数对供区的临床预后有消极的影响。

2 同种异体骨软骨移植

新鲜同种异体骨软骨移植是治疗OLT的另一种方式，尤其适用于那些缺损较大，伴软骨下骨囊性变或者骨丢失较多的患者[19]。其手术适应症与自体骨软骨移植术基本相似，但是对于缺损区的面积没有限制。对于那些患有严重踝关节炎的患者，有学者推荐使用双极同种异体骨软骨移植[24]。同种异体骨软骨移植的一大优点就是可以任意修整移植骨软骨块以使其与缺损区域准确匹配，这对踝关节这一高匹配关节而言是十分关键的。因此，即便是距骨肩部严重的缺损灶也可以采用该方法进行治疗[25]。然而，不管怎样，在部分患者中截骨术是难以避免的。此外，该技术无需从正常健康的膝关节中采集移植块，这也是其一大优点。

有研究表明，同种异体骨软骨移植能否成功主要取决于移植块中活性软骨细胞的比例[26]。新鲜人骨软骨块保存14天即出现明显的细胞活性、细胞密度以及细胞代谢的降低；28天时又会降低约30%[26，27]。尽管存在这些不足，但是软骨的生物动力学特性并没受到存储时间的影响。然而，大多数组织库需要近一个月的时间来筛选检测移植组织的生物安全性[15]。至今，并未发现通过同种异体骨软骨移植导致的病毒传染，但是这个筛选检测期仍是必须的。

同样，该手术也存在一些缺点，比如说存在免疫反应的可能，供体材料来源有限，花费较高等[26]。有些学者研究报道了应用该技术治疗距骨较大面积的骨软骨缺损，结果比较理想，尤其是对于那些缺损较大的患者[28-31]。然而，在这些研究中，仅有少部分患者无症状[29]，一些需要再次手术治疗，一些手术失败[28]。

但是应用同种异体骨软骨移植术治疗距骨骨软骨缺损，需慎重参考这些研究报道。因为大多数研究报道的病例数较少，且多为回顾性研究，随访时间较短，很多研究并未记录骨软骨缺损的大小[30-32]。此外，在部分研究中一些患者由于治疗失败而失访或者排除[30，31]。

3 自体软骨细胞移植

自体软骨细胞移植（autologous chondrocyte transplantation，ACT）治疗骨软骨缺损最先由Brittberg于1987年在膝关节上实施，一期的研究结果报道于1994年[33]。自那开始，该技术被认为治疗软骨缺损的一种很有前景的方法。一些长期临床试验研究结果强有力地证明了该疗法的有效性[34-36]。该方法的早期应用仅限于膝关节。对于那些年轻患者，软骨缺损病灶较局限，症状出现时间较短，治疗效果也可能较好。但是，据我们所知，这些疗效并未出现在距骨骨软骨缺损的治疗中。另外，对于该疗法治疗缺损的有效面积并无一个明确的答案，既往的研究报道为2～12 cm2[37]。

ACT是以细胞培养为基础，首先从膝、踝关节处采集软骨，然后分离软骨细胞进行培养，二期再将培养的有活性的软骨细胞植入缺损区域。在某些研究中，也可以通过剥脱下来的尚有活性的软骨片提取软骨细胞[38]。通常经过3～4周的培养后再将细胞植入体内。

ACT的主要目标就是促使能够满足人透明软骨要求的修复结构的形成，或者说最好是形成透明软骨样修复组织。ACT的最佳适应症是全层软骨缺损但软骨下骨完整，缺损边缘的软骨组织完整稳定[37]。应用ACT时的注意事项与上述两种技术类似，就是需要仔细清理病变的软骨组织，直至缺损病灶边缘的软骨组织稳定[39]；对于那些伴有骨缺损的患者需要植骨以提供一个坚实的基地。具体的适应症和禁忌症详见表1。

表1 对于距骨骨软骨缺损选择自体软骨细胞移植的适应症和禁忌症

第一代ACT技术是应用骨膜覆盖移植细胞。通常从胫骨远端取骨膜片，将其缝合固定在软骨缺损处，使骨膜的生发层面向缺损基底[39]，然后将培养的细胞悬液注射到骨膜下方的腔隙中。然而第一代ACT技术会引起一些并发症，比如：新生软骨分层，细胞分布不均匀，细胞渗漏，还有骨膜增生肥大等[39]。

鉴于第一代技术中的诸多并发症，第二代ACT技术是指应用基质诱导的ACT技术（MACI/MACT），将细胞植入到一个可吸收的富含I/III型胶原蛋白的生物半透膜中[40]。该技术的优点是可以避免采集骨膜的创伤，还可以细胞均匀分布，提高活性细胞的利用率[10，40]。

第三代ACT技术是应用一个三维的无需生物材料的MACT技术，通常制备成一个软骨球体[41]。该技术可以完全在关节镜下操作，创伤较小，并发症发生率较低。然而，到目前为止软骨球体能否在缺损处植入成功尚不清楚，毕竟在该技术中没有生物膜来将其覆盖。

目前已经有一些关于ACT技术在距骨骨软骨损伤中应用的报道。尽管很多研究结果令人满意，但是研究的质量往往不高。在最近一项Meta分析综述[42]中，54项研究中仅16项可以纳入系统分析。由于各个研究中所应用材料的不同，患者适应症不同，结果评价指标不同，而且单个研究的病例数量一般较小，这就导致了各个研究之间一般无法比较，也就无法得出哪种ACT技术更好的结论。另外这些研究报道通常也没有对照比较。因此，对于距骨骨软骨损伤，到目前为止也无法得知哪种软骨修复技术更安全，效果更好。

4 相关研究进展

目前，有一些对于未来软骨修复技术改进方式的相关报道，但是大多数处于早期研究阶段或者仅限于个别病例。因此，对于这些研究结果尚无充足的证据支持其广泛应用。比如，间充质干细胞具有分化为软骨细胞的潜能，可以作为微骨折技术的辅助治疗方法。但是目前研究仅限于动物实验或者少数病例报道[43]。还有有关富血小板血浆（PRP）治疗的相关研究，理论上讲PRP即可以提供一个细胞生长的功能支架，还可以提供细胞生长的刺激因子[44]。此外还有透明质酸补充治疗技术的应用，尽管该技术的临床应用缺乏令人完全信服的结果。近期一项研究显示对于距骨骨软骨损伤而言，与单纯微骨折手术相比，微骨折术结合术后透明质酸补充治疗后患者的功能和疼痛改善更明显。

此外还有一些近期新出现的技术，在治疗膝关节骨软骨缺损中有一定疗效但尚未应用于距骨骨软骨缺损。比如说无细胞材料诱导成软骨技术、软骨细胞自身聚集体和软骨细胞球等无支架成软骨技术[45]。颗粒软骨移植也是近期新出现的一种修复软骨缺损的方法，其中颗粒软骨可以来自自体或者同种异体。目前已有类似产品应用于临床，比如说美国Depuy公司的CAIS系统和Zimmer公司的DeNovo NT系统[46]。但是目前这些新技术的临床经验有限，大多为个案报道，作为新技术和新方法，在将来的临床工作中值得尝试。

5 小结

综上所述，目前研究结果尚不能体现哪种软骨修复技术效果更好，因此对于距骨骨软骨损伤的治疗方式也不能得出一致的结论。关节镜下关节清理和骨髓刺激技术是目前一项合理的应用较广泛的治疗策略。对于较大面积的缺损，自体骨软骨移植术也可以推荐。此外，该术式也可以用于那些骨髓刺激治疗失败的病例。对于那些更大面积的缺损且伴有骨质丢失或囊性变的患者，自体骨软骨移植治疗效果往往不理想，建议选择同种异体骨软骨移植术。最后，对于应用自体软骨细胞移植术应个体化选择，参照文中所述标准（表1），慎重选择适应症。对于每一位患者均应仔细评估，包括患者的社会背景、主要症状、职业或者运动相关资料等等，然后才能选出一项适合该患者的治疗方式。

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2015.10.10

李箭，Email：firrain@163.com