运动在防治抑郁中的应用及可能机制——动物实验研究进展

李博雅 周跃辉 史仍飞

上海体育学院运动科学学院（上海 200438）

运动在防治抑郁中的应用及可能机制
——动物实验研究进展

李博雅 周跃辉 史仍飞

上海体育学院运动科学学院（上海 200438）

抑郁症是一种全球性的精神障碍疾病。近年来，大量人体实验与动物实验发现，运动作为一种非药物手段，能够有效预防及治疗抑郁。然而，关于何种形式的运动能最有效改善抑郁症状，及其相应的分子基础尚不明确，并且运动防治抑郁的动物实验中抑郁模型，运动类型、强度、时间、频次等也不统一。本文综合大量文献发现运动能够有效预防和治疗抑郁，其可能通过调节紊乱的神经递质和激素水平，恢复HPA轴的正常功能，促进海马细胞的增殖和神经发生等途径。

运动；防治；抑郁；模型；效果；机制

抑郁症是一种常见的精神障碍性疾病，具有高发病率和高死亡率的特点。据统计，全球平均每6位女性中就有1人患有重度抑郁症，每10位男性中就有1人患有重度抑郁症，到2020年，抑郁症可能成为仅次于心脏病的第二大疾病，2030年成为全球首要健康问题[1]。目前临床上治疗抑郁症的主要措施为三环类抗抑郁药物疗法。虽然药物疗法减轻了抑郁症状，但同时也给抑郁症患者身体带来了诸多不良影响，比如肝肾毒性和药物依赖等问题，且治疗效果个体差异性大[2]。因此，寻找绿色、安全、更有效的抑郁症治疗途径已成为当务之急。

越来越多的证据表明，运动作为一种非药物疗法，不仅强身健体，改善个体的生理机能和心理状况，且对高血压、糖尿病和老年痴呆症等慢性疾病也具有一定的防治效果[3]。大量人和动物研究均指出，运动可增强机体抵抗外来应激的能力，预防抑郁的发生，明显改善抑郁症状，起到治疗抑郁的作用[4]。然而，关于何种形式的运动能最有效改善抑郁症症状，及其相应的分子基础尚不明确。尤其动物实验中，关于被动运动和主动运动方式的选择，以及运动强度、持续时间和运动介入时间的制定等问题，均在一定程度上影响着运动抗抑郁的效果。

近些年国内外关于运动防治抑郁效果的动物研究逐渐增加。动物实验作为一种基础研究，为临床研究揭示了现象和本质。因此，本文以近几十年的运动干预抑郁的动物实验研究为基础，从运动干预抑郁研究的动物模型、运动干预抑郁的效果和可能机制等三个方面进行综述，旨在为抑郁症的预防和治疗提供新的思路和方法，有助于使运动作为一种康复疗法或者辅助疗法应用于当前的慢性疾病干预工作中。

1 运动干预抑郁研究的动物模型

动物抑郁实验的顺利开展，需要建立特定的抑郁模型。动物抑郁模型是指给予动物一定的刺激或应激方式，以模拟人类抑郁症表现的过程。目前，抑郁动物模型主要包括环境应激模型、社会应激模型、神经生化模型、转基因动物模型和其他动物模型等。其中，环境应激模型是把动物放置在不可逃避的环境，导致其行为绝望的过程，主要包括获得性无助模型和慢性温和应激模型，被广泛应用于抗抑郁药物的筛选及其作用机制研究，以及抑郁症相关的神经生物学机制研究。社会应激模型主要指在个体幼年时期给予一定的孤养、早期应激如母爱缺失等，导致其在后来的生活中对周围压力敏感，形成抑郁。当今社会节奏、压力逐渐加大，青少年抑郁症患者日益增多，该模型的应用显得十分重要，可作为研究抑郁症的孤独、社会交往减少及异常的模型。神经生化模型（药物诱导抑郁模型、卵巢摘除手术、嗅球摘除手术）和转基因动物模型，以及其他模型（脑卒中后抑郁模型、怀孕动物模型）等相对较少被应用[5-10]。其中，转基因动物模型是一种较新的动物模型，它接近人类的许多抑郁发病特点，适于抑郁症的病因研究，而神经生化模型可用来进行药物的筛选。

在运动干预抑郁的动物研究中，慢性不可预知温和性应激模型被应用最多，该模型不仅高度模仿了人

类抑郁的核心症状即快感缺失以及其他精神障碍的主要症状，且持续时间长，有效性高，可用来探究病因及寻找治疗方法，因此被广泛应用[11]。

然而，抑郁症动物模型的病理生理机制各异，每种模型只能模拟抑郁症某一或某些症状，比较运动干预不同抑郁模型效果的研究较少。前期研究表明，运动对不同动物抑郁模型的抑郁样行为可能具有不同的干预作用。例如，对脑卒中后抑郁模型大鼠进行4周跑台运动干预，结果发现运动增加了大鼠旷场测试中的水平活动与垂直活动次数，减少了抑郁样行为[9]。而Liu等[12]研究指出，长期不可预知慢性温和应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）和糖皮质激素干预均可诱导大鼠抑郁样行为，损伤大脑线粒体功能，降低线粒体融合蛋白和抗氧化酶的表达，同时伴随脑源性营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的低表达，而应激前期的跑台运动维持了大脑线粒体的正常功能和新陈代谢，有效预防了CUMS诱导的抑郁样行为，但对糖皮质干预诱导的抑郁样行为无显著改善作用。这些结果提示，运动对不同动物抑郁模型的干预效果可能存在着差异性。

2 运动干预抑郁的效果

2.1 运动方式

动物运动方式主要包括转轮、跑台和游泳等。转轮运动属于主动运动方式，动物不需要训练直接参与，应激反应较小；游泳和跑台运动可能会产生强大的应激反应，但其很好地反映了抑郁动物的运动状态。因此这三种运动方式在抑郁症的治疗效果上可能存在着差异。研究者分别使用主动转轮、被动跑台和游泳三种运动方式，对CUMS诱导的抑郁大鼠进行为期4周的干预，结果发现大鼠在糖水测试及强迫游泳测试中表现出抑郁样行为显著减少，八臂迷宫测试中参考记忆错误及总记忆错误显著减少，学习记忆得到明显改善[13-15]。然而，Hodosyd等[16]的研究指出，大鼠游泳运动干预后，其在强迫游泳测试中的不动时间增加，提示游泳运动作为一种强烈的外源性应激，可能增加了大鼠抑郁样行为。

2.2 运动强度

有研究表明，大、中、小三种强度的运动均可减少实验动物的抑郁样行为。例如，长期慢性应激（chronic unpredictable stress，CUS）诱导的抑郁小鼠经过4周中等强度和大强度跑台运动干预后，其在强迫游泳测试中的不动时间显著减少，糖水偏好测试中的糖水消耗比例显著增加，提示抑郁症状明显改善；而且两种强度的跑台运动均改善了色氨酸缺乏诱导的小鼠短期记忆损伤，但对长期记忆损伤无显著改善作用[17]。有研究[18]指出，小强度和中等强度跑台运动均减少了CUS诱导的大鼠抑郁样行为，并作为辅助治疗抑郁的手段，增加了抗抑郁药物的疗效。然而，关于大、中、小三种强度运动在抗抑郁中的效果差异性并不明确。王桂华等[19]对CUMS诱导的老年抑郁大鼠分别进行大、中、小三种不同强度的跑台运动，结果发现中等强度运动干预的大鼠抑郁症状减缓更加明显，具体表现为大鼠在旷场实验中垂直运动与水平运动次数显著增加，强迫游泳测试中，大鼠的不动时间显著减少。运动强度是运动的核心要素，强度不同，运动干预抑郁的效果可能会有所不同。关于何种运动强度改善抑郁的效果最佳，还需要进一步研究，尤其在不同的运动方式选择上。

2.3 运动时间

运动治疗抑郁的动物实验中，运动时间没有统一的标准。较短运动干预时间约10天[6]，较长约14周[20]，采用较多的运动时间为4周。例如，慢性应激诱导的抑郁大鼠进行4周转轮运动，结果显示运动不仅改善了大鼠的焦虑及抑郁症状，同样提高了抑郁大鼠空间学习记忆[21，22]。有研究也指出，运动抗抑郁的作用受运动干预时间点的影响。如果仅在慢性应激抑郁模型建立前进行游泳运动干预，大鼠糖水测试和矿场实验中测试成绩则较差，而当抑郁模型建立期间也伴随游泳运动时，运动改善抑郁样行为的效果则更佳[23]。运动时间作为运动的重要元素之一，其决定着运动效果及其持续时间。同时，以上研究也表明，在不同的抑郁时间点进行运动干预，也可能会出现不同的运动效果。

2.4 运动频次

美国运动医学会（ACSM）明确指出，每周3～5天、每天＞30min的有氧运动健身效果最明显。在运动干预抑郁的动物实验中，大多研究采用5～7天/周的运动频次。目前尚缺乏不同运动频次治疗效果比较的研究。Lapmanee等[24]指出运动本身作为一种应激可导致糖皮质激素升高，而剧烈的运动则可能引发动物抑郁和焦虑行为，并造成骨骼及关节损伤，因此应制定科学合理的运动频次，防止运动负荷过大造成不必要的伤害。

3 运动防治抑郁的可能机制

目前，针对各种抑郁动物模型的机理研究还不够深入。在运动与抑郁动物研究中，运动防治抑郁的机制主要表现在以下几个方面（图1）：①运动可通过增加5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等单胺类神经递质水平，以及神经肽Y等肽类神经递质水平，促进细胞增殖，改善抑郁症状[25，26]。②运动恢复了下丘脑－垂体－肾上腺轴正常功能，降低炎症反应和吲哚胺2，3双加氧酶活性，提高大脑5-HT水平，减少抑郁样行为[15]。③运动通过减少过氧化应激标记物，增强内源性抗氧化

防御系统功能，改善应激诱导的抑郁症状[27]。④运动可明显提高中枢和外周BDNF、胰岛素样生长因子1的表达水平，刺激神经发生，提高脑细胞的生存能力[28]。⑤运动增加了血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）的表达，促进海马血管生成以增加血管密度和神经发生，促进空间学习记忆，改善抑郁症状[5]。⑥女性受雌激素水平的影响成为抑郁的高发人群，运动可上调雌激素水平，减少抑郁症状[29]。⑦脂联素具有神经保护功能，它可以通过血脑屏障进入大脑，提高细胞增殖水平，减少抑郁样行为。脂联素缺乏不会直接导致海马神经发生减少，但会抵消运动对神经发生的促进作用[30]。因此，脂联素也是运动防治抑郁的重要因子。

总而言之，由于不同抑郁动物模型的存在，导致抑郁症发病机制也存在着差异性。然而，关于运动与不同抑郁动物模型的关系，及其神经机制差异，尚待进一步实验研究。

图1 运动防治抑郁的可能机制

4 小结与展望

运动可有效预防和治疗抑郁，但其效果可能受动物抑郁模型、运动方式、运动强度、运动时间和频次影响。运动可能通过调节紊乱的神经递质和激素水平，恢复HPA轴的正常功能，促进海马细胞增殖和神经发生等途径，有效预防和治疗抑郁（图1）。然而，人的抑郁发病原因较动物更为复杂，且个体差异大，因此，如何针对不同的抑郁症患者制定个性化的运动处方（运动类型、强度和时间等）是未来研究的方向。另外，本文阐述的运动干预抑郁的机制均得到动物研究证实，但机制间并非独立，而是相互联系、相互影响的，因此，着眼于运动对机体的整体作用同样具有实际意义。

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2015.11.28

运动健身科技省部共建教育部重点实验室（上海体育学院）资助项目；上海市教育委员会科研创新项目（13YZ100）

史仍飞，Email：rfshi@sus.edu.cn