IgG4相关性疾病累及肺脏一例

桑 倩，苏彦平，余 静,卢春亚，张 磊，刘升云，张国俊#

1)郑州大学第一附属医院呼吸内科 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院风湿免疫科 郑州 450052



IgG4相关性疾病累及肺脏一例

桑 倩1)，苏彦平1)，余 静1),卢春亚1)，张 磊2)，刘升云2)，张国俊1)#

1)郑州大学第一附属医院呼吸内科 郑州 450052 2)郑州大学第一附属医院风湿免疫科 郑州 450052

#通信作者，男，1966年10月生，博士，主任医师，教授，研究方向：呼吸系统疾病的基础与临床，E-mail:zlgj-001@126.com

IgG4相关性疾病；IgG4相关性肺疾病

IgG4相关性疾病(IgG4 related disease,IgG4-RD)是一种免疫介导、以累及多脏器或组织、伴血清IgG4升高、组织IgG4阳性浆细胞浸润及纤维化为特点的慢性自身免疫性疾病[1]，临床谱广泛，可累及肝、胆、肾、涎腺、泪腺、淋巴结、纵膈、腹膜后、甲状腺、前列腺及肺等，其中肺脏受累较为罕见。IgG4相关性肺疾病(IgG4 related lung disease，IgG4-RLD)提出较晚，2004年Duvic和Desrame等[2]首次详细报道了第一例IgG4-RD患者肺脏受累，相关的病案报道较少，我国目前对其认识尚不足，极易造成漏诊。现对河南省首例确诊为IgG4-RLD的病例资料总结报道如下。

1 临床资料

患者女，60岁，主因“反复咳嗽7月余”入院。7月余前出现咳嗽，呈阵发性，持续时间不等，昼重夜轻，遇冷空气及刺激性气味可诱发、加重，自行口服止咳药物，效可，停药后反复；至当地医院查胸部CT示双肺门并纵膈淋巴结肿大，双肺多发结节影，双肺纹理增粗；查纤维支气管镜示主支气管软骨环轮廓清楚，隆突嵴稍钝，双侧主支气管及各叶段支气管黏膜红肿增厚，管腔轻度狭窄；右上叶与右中间段分嵴处小结节活检病理示黏膜慢性炎症，刷片未见癌细胞。

3个月前至郑州大学第一附属医院，门诊查肺功能示轻度阻塞性通气功能障碍，肺弥散功能中度降低，肺泡弥散量正常，支气管舒张试验阴性，吸入万托林气雾剂后FEV1改善4.2%，FEV1绝对值增加60 mL，予以噻托溴铵粉吸入剂吸入及多索茶碱片、氨溴索片、莫西沙星片等口服，效差。患者1 a前发现左侧颈部肿物后行“右侧颈部肿物切除术”，术后病理示良性病变(未见病理单)；半年前发现左侧颈部肿物后再次行“左侧颈部肿物切除术”，术后病理示良性病变(未见病理单)。既往“高血压病”6年余，未用药。体检:双侧眼睑未见肿块，双侧颈部、双侧腋窝、双腹股沟可触及多发肿大淋巴结，最大者约3 cm×2 cm,质韧，活动度可，无压痛，边缘光滑；双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音；心、肝、脾未见异常。

诊治经过：入院后查血常规白细胞6.7×1012L-1,红细胞3.62×1012L-1，血红蛋白93 g/L，血小板315×109L-1，尿常规红细胞计数12 μL-1，肝功能总蛋白89.3 g/L，白蛋白29.7 g/L，球蛋白59.6 g/L；粪常规，肾功能，电解质，血脂，凝血功能，心肌酶，BNP，传染病四项，T-SPOT，抗ds-DNA，ENA多肽酶谱，ANCA四项，血清肿瘤标志物(CA125、CA15-3、CA19-9、CA72-4、CEA、AFP、NSE、CYFRA21-1)未见明显异常，PCT为0.075 mg/L(参考值0.00～0.05 mg/L)，RF 227.6 U/mL,ANA 141.5 IU/mL，血清IgG4浓度3.56 g/L，类风湿全套等未见明显异常。胸部CT(图1)示：①双肺散在磨玻璃样改变并双肺多发结节影，可见支气管血管束征。②锁骨上窝、纵膈、肺门及腋窝下多发肿大淋巴结。③肝囊肿，胆囊结石。全腹平扫+增强CT(图2)示：肝胃间、腹膜后、双侧髂血管走行区及双侧腹股沟区多发肿大淋巴结。彩超示：升主动脉增宽，左室舒张功能下降，甲状腺右侧叶低回声结节(TI-RADS分级 3级)，双侧颈部淋巴结肿大，较大者位于锁骨上，约26 mm×17 mm，髓质消失，肝内钙化灶，胆囊多发结石。外院双侧颈部肿块手术标本病理会诊(图3)示：左、右侧颈部结节符合慢性硬化性颌下腺炎。免疫组化IgG(+),IgG4(+)少量(计数约30个/HPF),IgG4/IgG约1(3～4),CD3(+),CD20(+),CD79a(+),CD38(+),CD138(+),Kappa(+),Lambda(+),κ/λ约13,Ki-67阳性率约40%。右肺结节穿刺活检病理(图4)示：肺组织间质淋巴组织增生，以浆细胞增生为主，结合免疫组化，不除外浆细胞单克隆性增生，即浆细胞瘤，伴IgG4(+)的浆细胞增生(计数约50个/HPF)；初步诊断：IgG4-RD(累及肺、涎腺、纵膈、腹膜后及多部位浅表淋巴结)。再次请风湿免疫科会诊后予以口服强的松30 mg，1次/d及氨甲蝶呤、叶酸、碳酸钙D3片治疗，咳嗽较前明显缓解，2周后复查彩超示双颈部、腋窝等肿块较前缩小，随访3个月复查胸腹部CT示肺内结节、磨玻璃影消失,支气管血管束征消失，肺门、纵膈、腹膜后、肝胃间等淋巴结均较前明显缩小(图5)。

图1 胸部CT

图2 全腹平扫+增强CT

图3 双侧颈部肿块手术标本病理表现

图4 右肺结节穿刺活检病理表现

图5 3个月后复查影像学表现

2 讨论

IgG4-RD是近年来引人关注的一种系统性硬化性疾病，临床谱广泛，可累及多个器官，也可单独累及某一脏器，以肺外脏器受累为主，多系统受累较常见(>90%)，其中胰腺最为常见，累及肺部比较少见，极易漏诊、误诊。IgG4-RD的发病机制目前尚不清楚。Kawa等[3]对自身免疫性胰腺炎的研究显示其主要组织相容性复合体Ⅱ类抗原的单倍型(HLA-DRB1*0405和DQB1*0401)的频率高于健康人群。IgG4-RD患者血清中可检测出多种抗体的存在，如抗乳铁蛋白抗体、抗碳酸苷酶抗体和胰腺分泌性胰蛋白酶抑制剂抗体，这些抗体的存在可能与其发病相关[4]。

IgG4-RD存在肺部受累由日本学者Hamano等于2001年首先提出，2004年由Duvic和Desrame等[2]首次详细报道。2012年日本学者曾估计IgG4-RD肺受累发生率为14%～54%，IgG4-RLD发病率为(0.28～1.28)/10万[5]。IgG4-RLD多见于中老年男性，呼吸道症状不典型，包括咳嗽(干咳多见)、活动后气促[6]，部分伴发热、咯血[7]，也有无症状的报道。IgG4-RLD的胸部影像学表现多样，Inoue等[8]依据胸部CT表现将其分为实性结节型、圆形磨玻璃影型、支气管血管束型及肺泡间质型；SUN等[7]提出了肺实变伴支气管充气征这一新的CT表现分型。此次报道的患者影像学表现具有结节影、磨玻璃影和支气管血管束型的特点。另外，除了这些典型表现，还可有纵膈肺门淋巴结肿大或合并胸腔积液等。该病有时可累及胸膜或与肺恶性肿瘤同时存在，对病变组织进行IgG4免疫组化染色是确诊的关键[1]。

该病目前尚无完全统一的诊断标准。2012 年日本发表了IgG4-RD综合分类标准[9]：①一个或多个器官出现弥漫性/局限性肿胀或肿块的临床表现。②血清IgG4浓度≥1 350 mg/L。③组织病理学表现为显著的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化；IgG4阳性浆细胞浸润(IgG4/IgG>40%,且IgG4阳性浆细胞>10个/HPF)。符合全部3条者为确定诊断，符合第1和第3条者为疑似诊断，符合第1和第2条者为可能诊断。2012年5月国际病理学界发表了IgG4-RD病理表现的诊断共识[10]：①诊断主要依赖其组织病理学特征,其次是组织内IgG4阳性细胞计数及IgG4/IgG。②IgG4组织病理特征包括以下3个方面，大量淋巴浆细胞浸润，纤维化、特征性的形态为席纹状，闭塞性静脉炎。2015年IgG4-RD国际指南提出：对IgG4-RD最准确的评价是基于全面临床病史、体格检查、相应实验室检查、影像学检查及病理组织学改变，尤其是病理组织学改变，在组织学改变基础上的IgG与IgG4免疫组化染色对IgG4-RD诊断的确立有重要意义[11-12]。该例患者符合上述3条，为确定诊断。

目前该病尚无统一的治疗标准。糖皮质激素被认为是该病的一线治疗方案[13]，用药数周或数月后影像学检查可见病变明显吸收，这也是该病的一个主要特点，长期维持用药可改善患者预后并降低复发率，推荐起始剂量为0.6～1.0 mg·kg-1·d-1，维持2～4周，3～6个月后逐渐减量至2.5～5.0 mg/d维持，并可依据病情加用免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢素、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等。该例患者经糖皮质激素加氨甲蝶呤治疗，2周后咳嗽完全缓解，3个月后复查影像学示病变明显吸收。

总之，IgG4-RLD为良性病变，但目前我国尤其是我省，对此疾病的认识不足，导致此类疾病在临床诊治过程中多被漏诊、误诊。该例患者经过2次手术、2次活检，多次与病理科沟通才最终确诊，这也是河南省第一例确诊的IgG4-RD病例。随着今后对于IgG4-RD及IgG4-RLD的研究深入，关于IgG4-RLD的病例报道会越来越多，其发病机制、诊断标准及标准治疗方案也会有进一步的研究。

[1]张颖健,赵金霞,刘蕊,等.肺受累的IgG4相关硬化性疾病1例[J].北京大学学报(医学版),2012,44(2):311

[2]DUVIC C,DESRAME J,LÉVQUE C,et al.Retroperitoneal fibrosis, sclerosing pancreatitis and bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia[J].Nephrol Dial Transplant,2004,19(9):2397

[3]KAWA S,OTA M,YOSHIZAWA K,et al.HLA DRB10405-DQB10401 haplotype is associated with autoimmune pancreatitis in the Japanese population[J].Gastroenterology,2002,122(5):1264

[4]GUARNERI F,GUARNERI C,BENVENGA S.Helicobacter pylori and autoimmune pancreatitis: role of carbonic anhydrase via molecular mimicry[J].J Cell Mol Med,2005,9(3):741

[5]RYU JH,SEKIGUCHI H,YI ES.Pulmonary manifestations of immunoglobulin G4-related sclerosing disease[J].Eur Respir,2012,39(1):180

[6]汪金林,王璐琳,方莹,等.单纯肺部受累的IgG4相关性肺疾病一例[J].中华结核和呼吸杂志,2014,37(9):709

[7]SUN X, LIU H, FENG R,et al.Biopsy-proven IgG4-related lung disease[J].BMC Pulm Med,2016,16:20

[8]INOUE D,ZEN Y,ABO H,et al.Immunoglobulin G4-related lung disease:CT findings with pathologic correlations[J].Radiology,2009,251(1):260

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[10]DESHPANDE V,ZEN Y,CHAN JK,et al.Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease[J].Mod Pathol,2012,25(9):1181

[11]KAMISAWA T,ZEN Y,PILLAI S,et al.IgG4-related disease[J].Lancet,2015,385(9976):1460

[12]STONE JH,ZEN Y,DESHPANDE V,et al.IgG4-related disease[J]. N Engl J Med,2012,366(6):539

[13]孙玮,董凌莉,高荣芬,等.IgG4相关性疾病[J].中华风湿病学杂志,2012,16(12):835

(2016-01-27收稿 责任编辑王 曼)