甲状腺功能与糖尿病患者血糖水平及胰岛素抵抗的关系

吴桂林　庞力超

甲状腺功能与糖尿病患者血糖水平及胰岛素抵抗的关系

吴桂林庞力超

目的 分析2型糖尿病患者甲状腺功能与血糖水平及胰岛素抵抗的关系，探讨甲状腺功能在糖尿病发生发展中的可能作用。方法 纳入2014年6月至2015年6月接受治疗的首诊、甲状腺功能正常的2型糖尿病患者80例为观察组，同期健康体检对象80例为对照组。检测空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、促甲状腺激素（TSH）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛素敏感性指数（ISI）。观察组持续控制治疗6个月，维持血糖水平正常，检测其甲状腺激素水平变化。结果 观察组FPG、2hPG、FT3、FT4、HOMA-IR明显高于对照组，ISI明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；FT3及FT4均与FPG、2hPG、HOMA-IR呈明显正相关，与ISI呈明显负相关，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗6个月且维持血糖水平正常时，观察组FT3、FT4均有明显下降。结论 甲状腺激素水平可有效评估甲状腺功能正常的2型糖尿病患者血糖水平，且FT3及FT4水平提升与胰岛素抵抗有一定相关性，甲状腺功能改变与2型糖尿发生与发展密切相关，能够反映患者预后。

2型糖尿病 甲状腺激素 胰岛素抵抗 血糖

近年来，2型糖尿病的发病率呈明显上升趋势［1］，尽早探明其发生及发展机制，从源头控制疾病，是目前临床研究主要方向之一。既往已证实胰岛素分泌不足是其发生的重要原因之一［2］，近期则有研究显示其他激素，如甲状腺激素也是葡萄糖稳态关键因素，其异常表现可能刺激糖尿病发生［3］。以此为基础，本研究进一步探讨了甲状腺功能正常的2型糖尿病患者，其甲状腺功能与血糖水平及胰岛素抵抗的关系，报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 纳入2014年6月至2015年6月于本院接受治疗的2型糖尿病患者为观察组，纳入标准：首诊患者；参考世界卫生组织相关诊断及分型标准确诊；甲状腺功能正常，游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）4～10pmol/L、游离四碘甲状腺原氨酸（FT4） 10～31pmol/L、促甲状腺激素（TSH）2～10mU/L；无垂体、下丘脑及其它内分泌疾病史；未合并重要脏器严重疾病；近期无感染及应激等可能影响甲状腺功能症状；近3个月内未服用影响甲状腺功能药物；排除妊娠及哺乳患者。纳入同期健康体检对象为对照组，纳入标准：近3个月内未服用影响甲状腺功能药物；排除妊娠及哺乳患者。观察组共80例，男42例，女38例；年龄48～64岁，平均（53.6±5.4）岁；平均体质量指数（BMI）（24.3±4.1）kg/m2。对照组共80例，男44例、女36例；年龄47～67岁，平均（54.2±6.1）岁；平均BMI（25.1±4.3）kg/m2。两组患者性别、年龄、BMI等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法 （1）纳入研究时，对所有对象检测空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、空腹胰岛素（FINS）、血清游离FT4、FT3及TSH：检测前1d 17：00后禁食，次日行化学发光免疫法检测FT4、FT3及TSH；行OGTT试验检测FPG及2hPG；以全自动生化免疫分析仪检测FINS；计算胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）（FPG×FINS/22.5）及胰岛素敏感性指数（ISI）［1/（FPG×FINS）］。主要仪器包括Advia Centaur XP 全自动化学发光免疫分析仪（西门子）、ROCHECobas 6000全自动生化免疫分析仪（罗氏），试剂为配套试剂。（2）观察组所有对象接受标准化糖尿病治疗，包括应用胰岛素、强化锻炼、控制饮食等，严格控制每日血糖，于治疗6个月后检测其FT3、FT4、TSH水平。

2　结果

2.1两组血糖、甲状腺激素及胰岛素相关指标比较 见表1。

表1　两组血糖、甲状腺激素及胰岛素相关指标比较（±s）

表1　两组血糖、甲状腺激素及胰岛素相关指标比较（±s）

指标观察组（80例）对照组（80例）t值P值FPG（mmol/L）9.2±1.75.8±0.915.810＜0.001 2hPG（mmol/L）13.8±1.310.4±0.819.923＜0.001 TSH（mU/L）2.4±0.62.5±0.5-1.145＞0.05 FT3（pmol/L）4.7±0.33.8±0.416.100＜0.001 FT4（pmol/L）17.3±1.514.6±0.814.206＜0.001 HOMA-IR2.1±0.21.2±0.322.326＜0.001 ISI（log转换）-3.9±0.3-3.2±0.314.757＜0.001

2.2甲状腺激素水平与血糖水平及胰岛素抵抗相关性 以甲状腺激素水平为自变量、血糖水平及胰岛素抵抗指标为因变量，对上述160例对象行Pearson相关性分析，结果显示TSH与血糖水平及胰岛素抵抗无明显相关性（P＞0.05），FT3及FT4均与FPG、2hPG、HOMA-IR呈明显正相关，与ISI呈明显负相关，上述相关性均有统计学意义（P＜0.05）。

2.3观察组治疗前后甲状腺激素水平比较 见表2。

表2　观察组治疗前后甲状腺激素水平比较（±s）

表2　观察组治疗前后甲状腺激素水平比较（±s）

指标治疗前治疗后t值P值TSH（mU/L）2.4±0.62.8±0.5-4.581＜0.001 FT3（pmol/L）4.7±0.34.0±0.69.333＜0.001 FT4（pmol/L）17.3±1.515.8±1.17.213＜0.001

3　讨论

糖尿病与甲状腺功能异常均为常见内分泌系统疾病，其中2型糖尿病的主要特征包括胰岛β细胞功能受损及胰岛素抵抗，均可能影响甲状腺素的合成及分泌［4］。已有大量研究证实糖尿病患者更易出现甲状腺功能异常［5］，主要表现为甲状腺功能减退，这可能是因为糖尿病可引发代谢紊乱，进而通过免疫学途径、细胞因子途径或下丘脑-垂体-甲状腺轴途径影响甲状腺激素的分泌。亦有部分研究显示甲状腺激素异常可以作为病因，参与糖尿病的发生及发展，并影响患者预后［6］。但既往研究多重点探讨了合并甲状腺激素异常的糖尿病患者的临床特征，本资料则探讨了甲状腺功能正常的2型糖尿病患者的临床特征，具有一定补充意义。

本资料显示，患者血糖水平越高，FT3、FT4越高，但血糖与TSH水平并无明显相关性。说明患者FT4转化不足，机制可能包括：（1）5'-脱碘酶水平降低，导致FT4难以充分转化为FT3。（2）患者的肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1及-6水平升高，TSH的释放及甲状腺内过氧化酶mRNA合成受到抑制，亦可影响5'-脱碘酶活性。（3）糖尿病所致代谢紊乱及胰岛素抵抗，均可抑制5'-脱碘酶活性。FT4转化不足，因此其水平必然升高。但值得注意的是，FT3水平并未因此而降低，与既往部分研究不一致［7］，可能与糖尿病患者病情程度有关，本资料纳入患者均为糖尿病早期，病情尚不严重，提示在糖尿病早期，即使FT4转化不足，但过量的FT4中仍有大量转化为FT3，补偿了转化不足导致的FT3水平下降，表明在胰岛素抵抗的早期发展中，甲状腺激素水平可能具有重要意义。

本资料表明在糖尿病早期，患者尚未表现出明确的甲状腺功能受损时，血清FT3、FT4水平即明显升高，且该变化与HOMA-IR的升高及ISI降低存在一致性，说明甲状腺功能能够反映胰岛素抵抗的发生及发展。甲状腺激素能够拮抗胰岛素的生理功能，进而抑制肝内葡萄糖的产生及肌肉对葡萄糖的摄取［8］，从而使血糖水平更难控制，故可推测在生理范围内略微提升甲状腺激素水平，达到亚临床甲状腺功能亢进，能够诱导出现胰岛素抵抗。推测甲状腺激素在某个范围内，患者对胰岛素具有最优的敏感性，偏离此范围即可能出现胰岛素抵抗。

观察组患者，经有效治疗控制血糖后，其FT3、FT4呈下降趋势，而TSH呈上升趋势，提示检测甲状腺激素有助于反映患者预后，也表明甲状腺激素水平的变化与糖尿病病情的变化呈一致性，在临床治疗中关注并纠正甲状腺激素异常分泌，有助于提升疗效。

可见，对早期糖尿病患者，即使未表现出明显的甲状腺功能异常，但FT3、FT4水平同时上升时，仍显示可能已出现胰岛素抵抗，且FT3、FT4均与HOMA-IR呈正相关，与ISI呈负相关，表明甲状腺激素可能参与促进了此类患者胰岛素抵抗的发展。在患者病情得到有效控制后，甲状腺激素水平也发生明显变化，故能够通过甲状腺激素水平预测患者预后。但考虑到本资料样本量较少，难以全面反映甲状腺功能与胰岛素抵抗的因果关系，尚待进一步研究补充。

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2.2临床表现 58例患者中有头痛症状52例，程度不同，并呈进行性加重，其中以头痛为唯一临床表现的患者13例，有恶心、呕吐症状的患者20例，意识不清7例，视物模糊6例，抽搐8例，肢体乏力7例，发热3例，癫痫1例，记忆下降1例，吞咽困难1例。

2.3脑脊液检查 58例患者中40例患者行腰穿检查，余18例患者由于拒绝或明确诊断后未行此检查。脑脊液初测压力≥300mmH2O 16例，180～300mmH2O 15例，正常9例。5例蛋白增高，1例细胞数增高，其余均未见明显蛋白、细胞数增高，脑脊液生化检查无明显改变。

2.4影像学检查 58例患者均进行了头颅CT平扫检查，显示高密度条索状影8例，低密度、出血、血肿19例，其余30例无阳性发现。7例患者进行了CT增强扫描，1例表现为充盈缺损，2例表现血肿，其余4例无阳性发现。40例患者进行了头颅磁共振平扫及增强检查，4例无阳性发现，8例表现为血流信号减少或消失，余28例多表现为出血梗塞血栓形成，性质难定。45例患者进行了磁共振静脉血管造影（MRV）检查，有不同程度的静脉窦病变，表现为受累静脉窦显示不清或不显影，充盈缺损，见图1。其中5例患者仅累及1处静脉窦，分别为2例上矢状窦，2例乙状窦，1例横窦。其余40例患者均累及≥2处静脉窦，累及横窦35例，乙状窦32例，上矢状窦26例，窦汇11例，直窦7例，下矢状窦6例。有4例诊断不明确患者行数字减影血管造影检查（DSA）后明确诊断。

2.5治疗 所有患者入院后57例患者予以低分子肝素抗凝5000IU，2次/d，皮下注射，疗程8～14d后改华法林或阿司匹林口服，1例患者拒绝抗凝仅予以阿司匹林抗血小板聚集。8例同时予以尿激酶溶栓，28例采用脱水降颅压治疗（甘露醇、甘油果糖或利尿剂），6例予以抗感染治疗，12例辅以改善循环治疗，2例予以抗癫痫治疗，同时予以抑酸护胃、补液等治疗。经过治疗后，51例患者好转出院，6例患者由于病情较重放弃治疗或转院治疗，1例因病情进展快导致死亡。

3　讨论

图1　头颅MRI（患者，女，27岁，因“头痛4d”入院。：右侧横窦及上矢状窦内见大片长T2、短T1异常信号，边界清楚。治疗前：头颅MRV提示右侧横窦及上矢状窦广泛充盈缺损，显示不清。治疗后：头颅MRV提示右侧横窦、乙状窦、上矢状窦形态尚可，内似见点状、条状低信号，余下矢状窦、大脑内静脉、大静脉、直窦、窦汇显影清，未见充盈缺损，左侧横窦、乙状窦引流无殊。）

CVST是临床上比较少见的特殊的脑静脉系统疾病，多见于青壮年女性，以20～35岁多见［2］，国外有资料报道本病男女发病率比为1：3.3［3］。本资料中男女比例为1.23：1，男女年龄分布范围大，男性病例人数多于女性病例，与以往数据不同，发病率增加，可见男性发病诱因如感染、脑外伤、全身消耗性疾病等增加。

CVST起病形式，急性、亚急性、慢性均可见［4］，本次统计中以急性、亚急性起病较多，慢性起病较少。CVST存在多种诱因，主要可以分为感染性因素和非感染性因素，感染性因素均继发于感染病灶，如中耳炎、乳突炎、鼻窦炎、蝶窦筛窦炎症、颜面部疖痈、全身性感染败血症等。非感染性因素则包括全身衰竭、脱水、慢性消耗性疾患，脑外伤，妊娠及产褥期，血液病，自身免疫性疾病，长期口服避孕药，恶性肿瘤等。这些病因主要是导致静脉血流滞缓、静脉管壁受损、血

液成分改变、纤溶酶活性减低、血液高凝状态等。近年来，感染性因素的发病率有所下降，占8%左右，主要病因是由非感染性因素引起［5］。尽管现今已有较多已知诱因，但仍有17%～27%的患者病因不明［6］。本组病例中由感染因素引起的占12%，非感染因素引起的占62%，无明显诱因的病例占26%。在病因未明确的情况下，有学者假设患者颈静脉壁结构异常，可能影响脑静脉血流量，血液流动异常，最终导致CVST。也可由遗传风险因子如蛋白质C的不足、抗凝血酶Ⅲ因子突变、同型半胱氨酸代谢酶异常、凝血酶原基因突变等导致。

由于CVST的部位不同、血栓状态不同导致临床表现多种多样，无特异性。血栓形成导致静脉回流受阻，颅内压增高，出现头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿，腰椎穿刺测得脑脊液压力显著升高。血液瘀滞还会导致脑组织水肿缺血梗死，根据脑组织受损的部位不同，可表现为局限性或者全面性的癫痫发作，也可表现为失语、偏盲、偏瘫、昏迷、局灶性神经功能缺失和神智改变等。其中，头痛是最常见的临床表现，有时候甚至可以是唯一的表现，其发生率为75%～95%［7］。本组病例中90%的患者伴有头痛，程度不同，34%的患者有恶心呕吐，12%的患者发生意识改变，1.7%的患者发生癫痫。而仅以头疼为临床表现的占22%。由于颅内高压导致腰椎穿刺脑脊液压力升高，蛋白和细胞大多正常，本组病例中脑脊液压力升高的占37.5%，压力显著升高的占40%，仅22.5%的患者脑脊液压力正常。因此，以颅高压为主要症状，难以找到病因的头痛，尤其是伴有癫痫、意识改变、局灶性神经功能缺失的症状，在排除颅内占位病变、偏头痛、伴发神经系统功能受损的疾病、炎症等，应考虑患该病的可能。

影像学检查是目前确诊CVST的主要手段，一般患者常规进行CT检查，是重要的初始检查。CVST在头颅CT上可表现为直接和间接征象两种。直接征象有“条索征”、“高密度三角征”，条索征是由血管内的高密度血栓影形成，可在20%～25%的病例中见到［8］。在CT增强扫描时，还可出现“空三角征”，是静脉窦本身横断面产生的充盈缺损征象，表现为窦壁及其周围呈现出高密度而管腔内的血栓呈现低密度的“空心三角形”影像，常见于上矢状窦后部的血栓，这是CVST的典型表现。虽然直接征象诊断的特异性比较高，但在CVST患者中CT检查中的阳性率却＜30%。CT检查的间接征象可以表现为脑实质出血性梗死、静脉性梗死、局限性弥漫性脑水肿、蛛网膜下腔出血、硬脑膜强化、丘脑低密度影等。本组58例病例中显示高密度条索状影的占13.8%，做增强CT的7例病例中仅1例（14.3%）出现空三角征，表现为间接征象的病例占32.8%，其余51.7%的病例CT无阳性发现，假阴性率较高，因此仅依据CT影像学表现难以直接对CVST做出明确诊断，需要进一步进行磁共振检查。

CVST的MRI表现根据血栓形成的时间变化而不同，可分为急性期（血栓形成＜1周），T1WI为中等信号，T2WI则为低信号；亚急性期（血栓形成l～2周），T1WI为高信号，T2WI为高信号；慢性期（血栓形成＞2周），MRI的T1WI可为不一致的低信号或等信号，T2WI可为高信号或等信号。因此，出现T2WI的低信号是急性期的重要标志，而在亚急性期发现T1WI和T2WI均为高信号则是亚急性期CVST诊断的重要依据。MRI的影像学表现分为直接和间接征象。直接征象表现为静脉窦内血流信号缺失的低血流信号，静脉窦显影不清或者闭塞，间接征象则表现为静脉回流障碍，静脉性脑梗死、脑出血、脑水肿、病变远端侧支循环形成等。本组病例中40例做MRI检查，其中8例出现直接征象占20%，出现间接征象的占70%，无阳性表现的占10%。在MRI基础上可进行低场强磁共振脑静脉窦血管成像（MRV）检查，MRV表现静脉窦血流信号缺失，晚期可表现侧支循环形成等。MRV检查可以直观、立体地显示脑静脉窦的结构。MRI增强扫描以及MRA检查对CVST诊断敏感性高达100%。文献资料显示最易受累的是横窦，其次是上矢状窦和直窦，约有1/3的患者有≥2个静脉窦可同时受累［9］。本组病例有45例进行了MRV检查，累及最多的是横窦，占78%，其次为乙状窦、上矢状窦，而单一静脉窦受累的病例仅占11%。有4例诊断不明确患者又进行了DSA检查，DSA可表现为受损静脉窦不显影、狭窄、侧支循环增多、静脉排空延迟、静脉迂曲扩张等。DSA是目前诊断CVST的金标准，可准确计算出受损静脉的狭窄部位、程度、范围等，也可以了解侧支循环情况、血供情况，但DSA属于有创性检查，因此，在临床实践中，一般通过CT、MRI、MRV等检查来确定诊断，无法诊断且经过患者同意的情况下可以选择DSA。

在治疗上，抗凝治疗仍然是CVST的首选治疗，对无抗凝禁忌的患者应尽可能早的进行抗凝，促进血栓溶解，防止血栓扩展，常选用低分子肝素皮下注射，持续1～4周后可改为华法林抗凝。抗凝治疗外，应采取综合治疗，包括针对病因治疗、对症支持治疗、降颅压、溶栓等治疗、干预危险因素等，必要时多学科处理。近年来发展的血管内介入治疗已成为有效手段，联合动脉溶栓治疗能促进血栓溶解，降低颅内压，改善预后。

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Objective To analyze the relationship between thyroid function and blood glucose level and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus，and to explore the possible role of thyroid function in the development of diabetes. Methods 80 type 2 diabetic patients with normal thyroid function treated in our hospital from June 2014 to June 2015 were selected as the observation group，and another 80 cases of the health examination people at the same period were selected as the control group. The fasting blood glucose（FPG），postprandial 2H blood glucose（2hPG），free tetraiodothyronine（FT4），free triiodothyronine（FT3），thyroid stimulating hormone（TSH），and insulin resistance index（HOMA-IR）and insulin sensitivity index（ISI）were detected and calculated. After six months of continuous treatment，the blood glucose levels remained normal in the observation group and the changes of thyroid hormone levels were detected. Results The indexes of 2hPG，FT3，FT4，HOMA-IR and FPG in the observation group were significantly higher than those in the control group，and the index of ISI was significantly lower than that in the control group. The differences above were significant（P＜0.05）. The indexes of FT3 and FT4 were significantly positively correlated with the indexes of FPG，2hPG，HOMA-IR，but the index of ISI was significantly negative correlation. The correlation above was significant（P＜0.05）. The observation group The indexes of FT4 and FT3 in the observation group were significantly decreased after 6 months of treatment and maintenance of blood glucose level. Conclusions Thyroid hormone levels can effectively assess the level of blood glucose in patients with type2 diabetes but with normal thyroid function，and the levels of FT3 and FT4 are related to insulin resistance. The changes of thyroid function may be closely related to the occurrence and development of type2 diabetes.

Type 2diabetes mellitus Thyroid hormone Insulin resistance Blood glucose

524043 广东省湛江市第一中医医院内分泌科

1.3统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件。计量资料以（±s）表示，偏态分布变量行自然对数转换正态化，组间比较行t检验，相关性分析采用Pearson检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。