125I放射性粒子植入联合化疗治疗直肠癌术后辅助放疗后局部复发

杨轩璇，羌伟光，李晓东，赵洁敏，石红兵，石亮荣

(常州市第一人民医院、苏州大学附属第三医院肿瘤科，江苏 常州 213003)



125I放射性粒子植入联合化疗治疗直肠癌术后辅助放疗后局部复发

杨轩璇，羌伟光，李晓东，赵洁敏，石红兵，石亮荣

(常州市第一人民医院、苏州大学附属第三医院肿瘤科，江苏 常州 213003)

目的 评价CT引导下125I放射性粒子植入术联合FOLFIRI方案化疗二线治疗直肠癌术后辅助放疗后局部复发的疗效和安全性。方法 34例既往有局部放疗史的直肠癌术后局部复发患者分为2组，对照组仅予FOLFIRI方案化疗，研究组予125I放射性粒子植入联合FOLFIRI方案化疗。术后每2个月参照RECIST标准评价近期疗效，采用寿命表法计算1、2、3 a生存率，采用log rank法比较亚组生存差异并绘制生存曲线。结果 对照组有效率为25.0%，研究组为100.0%(P<0.001)。中位局部控制时间对照组为4个月，研究组为12个月(P<0.001)；2组总生存时间分别为19、36个月(P=0.0168)。结论 CT引导下125I放射性粒子植入术联合FOLFIRI方案化疗可作为直肠癌术后辅助放疗后局部复发的补救治疗。

直肠癌；局部复发；放疗；125I放射性粒子

尽管直肠癌的局部治疗取得了很大的进步，但局部复发仍是临床上面临的一个巨大挑战。直肠癌患者比结肠癌患者的局部复发风险更高，而且75%的局部复发肿瘤不适合R0切除。即使是初治达到完全缓解(CR)，仍有31%的局部复发风险[1]。局部复发的直肠癌预后很差，而且生活质量会受到明显影响。因此，改善局部复发对直肠癌的局部治疗非常重要。但是由于疾病的个体差异，对于局部复发的直肠癌，尤其是已经有过直肠局部放疗史的患者，尚无最佳的治疗策略。本研究针对2008年10月至2015年12月我科收治的34例既往有局部放疗史的直肠癌术后局部复发患者，一线治疗进展以后，应用125I放射性粒子植入联合伊立替康、甲酰四氢叶酸、5-氟尿嘧啶(FOLFIRI)方案化疗作为二线治疗，评价其疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准 1)直肠癌切除术后局部区域复发，包括单独骶骨盆(阴道、肛门、皮下组织)，骶骨前区和侧淋巴结，经皮穿刺活检证实；2)接受过术前新辅助或术后辅助放疗；3)接受过含奥沙利铂方案化疗；3)年龄18～70岁；4)ECOG评分≤2分，预计生存期>3个月；5)重要脏器功能储备正常(血小板≥70×109·L-1，血红蛋白≥90 g·L-1，凝血酶原指数≥50%，胆红素<2倍正常值)。

本研究纳入2008年10月至2015年12月我院收治的符合入组条件的34例患者，其中12例复发位于盆底，11例位于骶前区，11例为周围淋巴结；5例接受过新辅助放疗，29例接受过辅助放疗。34例患者分为2组，对照组16例，研究组18例。对照组仅给予FORFIRI方案化疗，研究组给予125I放射性粒子植入联合FORFIRI方案化疗。2组患者临床病理特征见表1。

表1 34例患者的临床病理特征

1.2 仪器设备 16排螺旋CT(德国Siemens公司)；放射性粒子植入计划系统(TPS)(珠海和佳医疗器械有限公司)；18G粒子植入针(日本Nichii公司)，粒子植入枪(宁波君安药业科技有限公司)；125I密封籽源(宁波君安药业科技有限公司)的主要射线能量27.4 keV，外形为圆柱钛合金封装体，长4.5 mm，直径0.8 mm，粒子衰期59.6 d，半价层0.025 mm铅，组织穿透能力1.7 cm，初始吸收剂量率7 cGy·h-1。单个粒子的放射性活度0.5～0.8 mCi。

1.3 化疗方案 化疗方案为FORFIRI方案：伊立替康180 mg·m-2静脉滴注，第1天；亚叶酸钙200 mg·m-2，静脉滴注，第1、2天；5-氟尿嘧啶400 mg·m-2，静脉注射，第1、2天；5-氟尿嘧啶1.2 g·m-2，静脉持续滴注46 h，每2周进行1次。研究组患者在化疗前1周行CT引导下125I放射性粒子植入术。

1.4125I放射性粒子植入术

1.4.1 治疗计划 利用TPS计划系统对CT图像进行三维重建，计算肿瘤体积(GTV)，治疗靶区(PTV)定义为GTV外扩0.5～1.5 cm，PTV由90%的等剂量曲线覆盖，周边匹配剂量为120Gy，粒子与小肠壁距离≥1.0 cm，由此计算出需植入粒子的数量与强度。

1.4.2125I放射性粒子植入 术前24 h患者禁食，术前12 h服泻药清洁肠道，术前30 min肌肉注射安定10 mg、山莨胆碱10 mg。平静呼吸下以5 mm的层厚行CT扫描，根据扫描体表标记穿刺点，质量分数5%利多卡因局部麻醉，平静呼吸呼气末嘱患者屏气进针穿刺，按分步进针法逐步穿刺入肿瘤，穿刺过程多次行CT扫描确认针尖方向，防止刺破血管、胆管、胰管等结构。按退针法植入粒子，每退0.5～1.0 cm植入1颗粒子，需植入多行粒子时，粒子行距为1.5 cm。术毕立即利用TPS进行验证，记录D90、V100等剂量参数，必要时补充治疗。

1.5 疗效评价与随访 治疗前和治疗后每2个月记录2组肿瘤大小、疼痛情况和并发症发生情况。疗效评价参考RECIST疗效评价标准进行，完全缓解(CR)：125I放射性粒子完全聚集，未见肿瘤残留，维持4周以上；部分缓解(PR)：肿瘤最长径之和减少30%，维持4周以上；进展(PD)：肿瘤最长经之和增加20%；稳定(SD)：介于PR与PD之间。局部进展被定义为局部出现新病灶或目标病灶的直径增加≥20%。以CR+PR计算总有效率。125I放射性粒子植入以后每2个月随访1次，包括体格检查、CT、血清生化和临床检查。根据常见不良事件评价标准4.0评估保肛患者的直肠毒性。

1.6 统计学处理 采用SPSS 13.0进行数据分析，采用寿命表法计算患者的生存情况，采用log rank检验比较亚组生存差异并绘制生存曲线，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 近期疗效 对照组CR 0例，PR4例，SD4例，PD8例，总有效率为25.0%；研究组CR2例，PR16例，SD 0例，PD 0例，总有效率为100.0%。2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.001)。

2.2 生存随访1 a局部控制率对照组和研究组分别为0.0%、50.0%。中位局部控制时间对照组和研究组分别为4、12个月，比较差异有统计学意义(P<0.001，图1)。中位总生存时间对照组和研究组分别为19、36个月，比较差异有统计学意义(P=0.0168，图2)。

图1 2组患者局部控制情况比较

图2 2组患者总生存情况比较

2.3 治疗参数 在研究组中，每例患者植入125I放射性粒子为12～68个，中位辐射剂量为120Gy，其中5例患者在初次操作后又补种3～6个。最终，28例(93.3%)达到了治疗计划的标准。术后剂量验证：V10090.0%(80.0%～120.0%)，D90105.2%(90.0%～130.5%)。

2.4 毒副反应与并发症 最常见的Ⅲ、Ⅳ度毒副反应是中性粒细胞减少和血小板减少以及保肛患者的直肠毒性。中性粒细胞减少：对照组9例(56.3%)，研究组10例(55.6%)；血小板减少：对照组5例(31.3%)，研究组7例(38.9%)。保肛患者的直肠毒性：对照组1例(6.3%)，研究组4例(22.2%)。未见放射相关迟发性Ⅲ、Ⅳ度直肠毒性，例如直肠瘘、穿孔或严重出血发生。

3 讨论

目前，直肠癌术后局部复发尚无标准的治疗模式，常用治疗方法是手术和放疗。手术被认为是惟一可治愈的治疗手段，但不幸的是直肠癌术后局部复发往往扩散至邻近的重要结构，如血管和神经，因此很难达到R0切除[2]。近年来，体外放疗的应用已经显示出积极的临床效果[3-4]。然而，辅助放疗常常导致严重的直肠毒性，甚至终止治疗。此外，局部放疗后的再复发是一个棘手的临床问题。

125I放射性粒子植入术已被应用于各种肿瘤。125I放射性粒子植入术较其他形式放疗的优势在于：1)125I放射性粒子植入术的辐射剂量在短距离内衰减，在目标部位保持较高的累积剂量(160Gy)；2)125I放射性粒子植入术持续作用于肿瘤细胞静止期，导致肿瘤干细胞凋亡[5]；3)减少对邻近的正常组织的损害；4)可以避免外科手术或全身麻醉。之前已有一些小样本研究[5-6]显示了125I放射性粒子植入术的功效。125I放射性粒子植入术联合FOLFIRI方案化疗较单用FOLFIRI方案化疗作为二线治疗，更能有效延长直肠癌盆腔复发患者的局部复发和总生存时间。

125I放射性粒子植入术联合FOLFIRI方案化疗二线治疗有放疗史的局部复发直肠癌的总有效率为100.0%，这意味着所有患者的复发肿瘤都缩小了。有一部分达到了CR，大约50%的患者局部控制时间超过1 a，体现了125I放射性粒子植入术治疗直肠癌局部复发的强大优势。因此125I放射性粒子植入术联合FOLFIRI方案化疗不仅仅是姑息治疗。研究[7]表明，近距离放疗的1 a局部复发率为38%～65%，和我们的研究结果相一致。因此，125I放射性粒子植入术近距离放疗在直肠癌术后局部复发中是一种有效的选择。本研究发现，既往有局部放疗史的患者接受125I放射性粒子植入术联合化疗显示出特别的优势，总有效率提高，但直肠毒性没有明显增加。因此，125I放射性粒子植入术可以作为局部放疗复发后的补救治疗。

直肠癌术后局部复发患者通常生活质量差，而且预后差[8]。如果不治疗，中位生存期仅8个月[9-11]。本研究主要研究患者的局部复发情况，因此，我们不排除有远处转移的患者。即便如此，我们发现125I放射性粒子植入术联合FOLFIRI方案化疗使患者的总生存时间得到延长。总生存时间延长的原因可能为：1)疾病无进展生存时间的延长决定于无远处转移的患者的局部复发时间；2)疼痛的改善使生活质量提高。在既往有辅助放疗史的患者中，2组总生存时间差异明显，表明125I放射性粒子植入术对有辅助放疗史直肠癌术后局部复发的患者有效。

既往研究[12-14]表明，术后放化疗患者的Ⅲ度以上急性毒副反应的发生率为16%～40%。本研究的发生率为22.2%～56.3%，略偏高，但仍相似。所有毒副反应都在可控范围内，而且发生率相对较低，也并不严重，仅为血液学毒性和直肠毒性。因此我们认为125I放射性粒子植入术是直肠癌术后局部复发患者的安全可靠的治疗方式。

Kolotas等[15]报道，CT引导下间隙高剂量近距离放疗治疗38例复发性直肠癌患者的中位放疗后生存期为15个月，包括6例PR、28例SD和4例PD。34例疼痛缓解(89.5%)，缓解的中位持续时间是5个月。只有1例8个月出现瘘。

精确描述靶区能使肿瘤组织辐射剂量最大化且非瘤组织辐射剂量最小化[16-17]。MRI通常被认为是直肠癌分期黄金标准[17]。MRI显示了CT的很多局限性，例如通过肠壁侵入组织的深度、肿瘤侵犯肠系膜及周边组织的范围，这些都是复发的高危区[18-19]。在这项研究中，我们使用CT而不是MRI扫描来制定治疗计划和评估疗效，因为我们的技术是基于CT引导的。这在定义目标靶区时可能会有一些不确定性。在未来的研究中，可以比较MRI与CT的等效性。

总之，125I放射性粒子植入术联合FOLFIRI方案化疗能延长有放疗史的局部复发性直肠癌患者的局部复发，创伤轻，毒副反应可耐受。极大的提高了有局部放疗史和无远处转移患者的总生存时间。疗效和安全性还有待大样本的临床试验进一步证实。

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125I-seed Implantation plus Chemotherapy for Locally Recurrent Rectal Cancer with Adjuvant Radiotherapy

Yang Xuanxuan,Qiang Weiguang,Li Xiaodong,Zhao Jiemin,Shi Hongbing,Shi Liangrong

(DepartmentofOncology,theFirstPeople’sHospitalofChangzhou,Changzhou213003,China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of CT guided125I-seed implantation plus FOLFIRI regimen chemotherapyas second-line treatment for locally recurrent rectal cancerwith adjuvant radiotherapy.Methods Thirty-four patients with locally recurrent rectal cancer were divided intotwo groups.The patients in the control group received the FOLFIRI regimen alone,and the patients in the study group received the125I-seed implantation plus FOLFIRI regimen.The short-term effect was evaluated by using RECIST criteria every two months after treatment.The 1-,2- and 3-year survival rates were estimated by using the life table method.Log rank method was used to test the difference of survival in subgroup.Results The overall response rate in the control group was 25.0%,and was 100.0% in the study group (P<0.001).The local control time in the control group was 4 months and was 12 months in the study group; the overall survival time in the control group was 19 months,and was 36 months in the study group (P<0.001).Conclusion CT-guided125I seed implantation plus FOLFIRI regimen chemotherapy can be a salvage therapy for locally recurrent rectal cancer with adjuvant radiotherapy.

rectal cancer; locally recurrence; radiotherapy;125I-seed

杨轩璇(1981-)，女，博士在读，主治医师，主要从事消化道肿瘤的基础及临床研究。E-mail:39955585@qq.com

石亮荣(1977-)，男，博士，副主任医师，主要从事肿瘤微创治疗研究。E-mail:shiliangr@126.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.008

R735.3+7；R730.58

A

1673-5412(2016)05-0396-04

2016-06-20)