剂量调整B-NHL-BFM95方案治疗儿童非霍奇金淋巴瘤临床研究

陈宁斌，吴 晖，陈 英，杨 瑜，何鸿鸣，陈道光，林剑扬，郑艳彬，邹思平，王杰松，陈秀容

(福建省肿瘤医院、福建省肿瘤转化重点实验室、福建医科大学教学医院，福建 福州 350014)



剂量调整B-NHL-BFM95方案治疗儿童非霍奇金淋巴瘤临床研究

陈宁斌，吴 晖，陈 英，杨 瑜，何鸿鸣，陈道光，林剑扬，郑艳彬，邹思平，王杰松，陈秀容

(福建省肿瘤医院、福建省肿瘤转化重点实验室、福建医科大学教学医院，福建 福州 350014)

目的 探讨改良B-NHL-BFM95方案治疗儿童非霍奇金淋巴瘤的临床疗效和毒副反应。方法 入组20例经病理确诊的14岁以下非霍奇金淋巴瘤患者，均接受改良B-NHL-BFM95方案治疗，未行放疗。结果 近期疗效：18例(90.0%)CR，2例(10.0%)PD。治疗期间大部分患者出现Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制，经对症处理恢复正常，不影响下一步治疗。中位随访55个月，全组3 a无事件生存率80.0%，Ⅰ～Ⅱ期100.0%，Ⅲ～Ⅳ期60.0%；低危组100.0%，中危组85.7%，高危组50.0%。结论 改良B-NHL-BFM-95方案治疗儿童非霍奇金淋巴瘤，特别是低、中危儿童非霍奇金淋巴瘤疗效显著，毒副反应可耐受。

改良B-NHL-BFM95方案；非霍奇金淋巴瘤;疗效；毒副反应

儿童成熟B细胞淋巴瘤，包括Burkitt型和大淋巴细胞型，恶性度高，进展快，容易出现骨髓和中枢侵犯，死亡率高[1]。单用CHOP方案生存率大约在30%～40%[2-3]。目前欧美国家淋巴母细胞淋巴瘤/白血病采用治疗方案包括诱导-强化-巩固-再强化和维持治疗；而其他类型的侵袭性和高度侵袭性淋巴瘤采用短程、高强度、多药联合和中枢预防的治疗方案治疗，使儿童侵袭性和高度侵袭性巴瘤生存率超过80%。德国学者采用B-NHL-BFM95方案治疗，全组患者3 a无事件生存89%，低中危患者为94%，高危患者为81%[4]。我科自2010年3月至2014年7月采用改良B-NHL-BFM-95方案治疗儿童非霍奇金淋巴瘤，取得显著疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入组20例经病理确诊的14岁以下非霍奇金淋巴瘤患者(伯基特淋巴瘤13例、灰区淋巴瘤5例、弥漫大B细胞淋巴瘤2例)，年龄4～14岁，中位年龄10岁；男15例，女5例；所有患者均行详细影像学检查(包括胸腹盆及病灶部位CT或MR检查)及骨髓穿刺检查；Ann Arbor分期：Ⅰ期3例(15.0%)，Ⅱ期7例(35.0%)Ⅲ期4例(20.0%)，Ⅳ期6例(30.0%)，其中Ⅲ～Ⅳ期患者占50.0%。肿瘤主要侵犯：淋巴结、肠、骨、肾上腺、肾、骨髓、鼻咽、上颌窦、脑膜、椎管、肺等部位。全组患者乳酸脱氢酶(LDH)中位水平216(114～2 065)IU·L-1，15例≤500 IU·L-1，1例760 IU·L-1，4例>1 000 IU·L-1。

1.2 治疗方法 所有患者采用改良B-NHL-BFM-95方案，根据患者Ann Arbor分期、LDH水平及是否完整切除分为低危、中危、高危，其中低危组7例、中危组7例、高危组6例。低危组接受A-B或A-B-A-B方案；中危组接受V-A-B-A-B-A-B方案；高危组接受V-AA-BB方案治疗后评价如果达CR或CRu，则继续AA-BB-AA-BB方案共6周期，如果未达CR或CRu则予CC-AA-BB-CC方案共6周期。A、B方案中MTX静滴4 h； AA、BB方案中MTX予10%的剂量静滴30 min，剩余剂量静滴23.5 h。CF于MTX结束后12 h开始解救30 mg·m-2q6 h至血MTX浓度降至1×107mol·L-1。MTX治疗期间予以水化碱化。见表1～3。

表1 危险度分级及治疗

1.3 疗效评价 疗效评定按照国际淋巴瘤工作组制定非霍奇金淋巴瘤治疗反应标准，分为完全缓解(CR)、不确定的完全缓解(CRu)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+CRu计算CR率，以CR+CRu+PR计算总有效率。

表2 所有患者的化疗方案

表3 鞘内注射剂量

1.4 毒副反应评价 按照WHO抗肿瘤药物毒副反应分度标准分为Ⅰ～Ⅳ度。

1.5 随访 随访截止至2015年11月。失访患者生存期计算至末次随访时间。

1.6 统计学处理 采用SPSS 22.0进行统计，采用Kaplan-Meier方法对生存资料进行分析，采用log rank检验对生存资料进行检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 疗效 20例患者均可评价疗效，其中18例(90.0%)CR，2例(10.0%)PD。治疗期间大部分患者出现Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制，经对症处理恢复正常，不影响下一步治疗。中位随访55(4～70)个月，全组3 a无事件生存率80.0%，低危组100.0%，中危组85.7%，高危组50.0%；Ⅰ～Ⅱ期100.0%，Ⅲ～Ⅳ期60.0%。见图1、2。

图2 不同分期患者的3 a无事件生存率比较

2.2 毒副反应 主要毒副反应为血液学毒性，所有患者治疗期间予G-CSF预防性升白细胞治疗，Ⅳ度骨髓抑制在A、B、AA、BB、CC方案中分别为51.6%、3.2%、100.0%、25.0%、33.3%，经治疗后可恢复。非血液学毒性主要为轻度黏膜炎，发生于AA、BB方案，考虑予大剂量MTX持续24 h输注有关，不影响下周期化疗，未发生Ⅲ、Ⅳ度黏膜炎。全组未发生治疗相关死亡。

3 讨论

儿童非霍奇金淋巴瘤为儿童常见恶性肿瘤，约占儿童恶性肿瘤的10%[5]，主要类型包括伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤、间变大细胞淋巴瘤和前B和前T淋巴母细胞淋巴瘤。常规CHOP方案疗效差，对于非前B和前T淋巴母细胞淋巴瘤治疗，近20 a欧美国家采用短程、高强度、多药联合方案和中枢预防方案治疗，疗效已显著提高。中山大学附属肿瘤医院对31例儿童青少年伯基特淋巴瘤采用B-NHL-BFM90方案和策略治疗，全组3 a无事件生存率为86%，其中Ⅰ～Ⅱ期100%，Ⅲ～Ⅳ期为82.1%[6]。

既往研究显示B-NHL-BFM90方案疗效显著，长期生存在90%左右，但由于大剂量MTX 24 h持续静滴毒反应较重，尤其口腔黏膜炎，部分患者难以耐受。目前研究方向逐渐转向在保证疗效的情况下减轻化疗毒副反应。MTX毒副反应与药物剂量和静滴的持续时间有关。德国B-NHL-BFM95方案[4]在B-NHL-BFM90基础上对MTX进行剂量和用法的调整，低、中危组将大剂量MTX由5 000 mg·m-2下调至1 000 mg·m-2，持续静滴时间由24 h改为4 h，结果显示毒副反应显著降低，疗效与B-NHL-BFM90方案相似，低、中危组3 a无事件生存率分别为(94±4)%、(94±2)%。我们于2010年3月开始应用B-NHL-BFM-95方案治疗非前B和前T淋巴母细胞淋巴瘤，低、中危组获得相似疗效，3 a无事件生存率分别为100.0%和85.7%。

既往研究显示Ⅲ～Ⅳ期和高危患者B-NHL-BFM95方案中将MTX 5 000 mg·m-2持续静滴24 h改为持续静滴4 h，疗效显著降低(静滴24 h 1 a无事件生存率和静滴4 h的3 a无事件生存率分别为91%和75%[7])。因此，高危患者缩短MTX静滴时间需慎重。但由于MTX 5 000 mg·m-2持续24 h静滴毒副反应重，为减轻化疗毒副反应，我们在高危组将MTX剂量减为3 000 mg·m-2,结果疗效显著低于B-NHL-BFM95方案，高危组分别为50%和81%[4]，进一步分层分析发现B-NHL-BFM95组纵隔大B细胞淋巴瘤3 a无事件生存率53%，较其他病理类型明显下降；并在本研究中高危患者6例中病理类型为灰区淋巴瘤占5例，我们知道灰区淋巴瘤的预后较其他病理类型更差，并且因为本研究病历数较少，降低MTX剂量是否会影响高危患者疗效需进一步研究。

该化疗方案主要毒副反应为骨髓抑制，在G-CSF预防性升白细胞治疗基础上，仍有大部分患者发生IV度骨髓抑制，特别是A和AA方案时，经积极支持对症治疗后均可恢复正常，未发生治疗延迟及减量。MTX易引起口腔黏膜炎，予CF漱口同时按计划予CF解救，未发生Ⅲ度以上黏膜炎。为减轻大剂量MTX毒副反应，在化疗期间积极水化和碱化尿液，按时予CF解救并根据血MTX浓度调整解救剂量。全组未发生治疗相关死亡。

本组研究表明对于低、中危的儿童非霍奇金淋巴瘤，剂量调整的B-NHL-BFM95方案具有很好疗效并毒副反应可耐受；高危患者剂量调整的B-NHL-BFM95方案毒副反应可耐受，尚需进一步研究。

[1] 符仁义，刘玉峰.儿童血液与肿瘤疾病[M].郑州：河南科学技术出版社，2005：324.

[2] Anderson JR,Jenkin RD,Wilson JF,et al.Long-term follow-up of patients treated with COMP or LSA2L2 therapy for childhood non-Hodgkin's lymphoma: a report of CCG-551 from the Childrens Cancer Group[J].J Clin Oncol,1993,11(6):1024-1032.

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Clinical Study of Modified B-NHL-BFM95 Regimen in the Treatment of Non-Hodgkin Lymphoma in Children

Chen Ningbin,Wu Hui,Chen Ying,Yang Yu,He Hongming,Chen Daoguan,Lin Jianyang,Zheng Yanbin,Zhou Shiping,Wang Jiesong,Chen Xiurong

(FujianTumorHospital,Fuzhou350014,China)

Objective To evaluate the efficacy and toxicities of modified B-NHL-BFM95 regimen in the treatment of non-Hodgkin lymphoma in children.Methods Twenty patients with untreated non-Hodgkin lymphoma aged less than 14 were enrolled,and received modified B-NHL-BFM95 regimen.Results The short-term efficacy: 18 patients(90.0%) achieved CR,2 patients(10.0%) had PD.Grade Ⅲ and Ⅳ myelosuppression occurred in most patients,were recovered by active support care and did not affect the next course of chemotherapy.At a median follow-up of 55 months,the 3-year event-free survival rate was 80.0% for all the patients,with 100.0% for stage Ⅰ-Ⅱ and 60.0% for stage Ⅲ-Ⅳ patients; 100.0% for the low risk group,85.7% for the moderate risk group and 50.0% for the high risk group.Conclusion Modified B-NHL-BFM-95 regimen can improve the responses and survival of low-moderate risk non-Hodgkin lymphoma in children with tolerable toxicities.

B-NHL-BFM95 regimen; non-Hodgkin lymphoma; efficacy; toxicity

国家临床重点专科建设项目

陈宁斌(1977-)，男，主治医师，主要从事淋巴瘤化疗工作。E-mail：chen_nb227@hotmail.com

吴晖(1964-)，女，主任医师，主要从事淋巴瘤化疗工作。E-mail：kkwff123@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.004

R733.1；R730.53

A

1673-5412(2016)05-0380-04

2016-05-22)