放大内镜结合窄带成像在食管浅表性病变靶向活检中的应用价值*

王芳军 刘鹏飞 赵 可 高 昳 刘兵团 刘华敏

东南大学医学院附属江阴医院消化内科1(214400) 病理科2



放大内镜结合窄带成像在食管浅表性病变靶向活检中的应用价值*

王芳军1#刘鹏飞1赵 可2高 昳1刘兵团1刘华敏1

东南大学医学院附属江阴医院消化内科1(214400) 病理科2

背景：食管癌为常见消化道恶性肿瘤，早期诊断是改善预后的关键。因此，寻求提高早期食管癌内镜检出率的方法具有重要临床意义。目的：评价放大内镜结合窄带成像(ME-NBI)指导的靶向活检对食管可疑浅表性病变的诊断准确性。方法：采用前瞻性交叉试验设计，纳入常规胃镜检查发现食管存在可疑浅表性病变的患者65例，随机进入A组或B组。A组先行白光(WLI)染色内镜(Lugol液染色)+随机活检，4～6周后行ME-NBI+靶向活检，B组反之。以井上上皮乳头内毛细血管襻(IPCL)分型为标准指导靶向活检。结果：58例患者完成研究，68处病变可作为研究对象。WLI染色内镜平均活检数量多于ME-NBI(3.7对2.2，P<0.05)。IPCL分型与最终病理结果的总体符合率为89.7%。ME-NBI靶向活检与WLI染色内镜随机活检结果总体符合率为85.3%，两者诊断肿瘤性病变的特异性和阳性预测值均为100%，敏感性ME-NBI优于WLI染色内镜(90.0%对70.0%,P<0.05)，与最终病理结果的符合率亦略高于WLI染色内镜(89.7%对86.8%,P>0.05)。结论：对于食管浅表肿瘤性病变，ME-NBI指导的靶向活检较WLI染色内镜随机活检具有更高的敏感性，且可减少活检数量，有利于后续内镜治疗。

食管肿瘤； 放大内镜； 窄带成像； 靶向活检； 诊断

Background: Esophageal cancer is a commonly seen gastrointestinal malignancy. Early detection of superficial neoplastic lesions is critical for improving the prognosis. Therefore, it is of great importance to explore new endoscopic techniques for increasing the detection rate of early esophageal cancer. Aims: To assess the diagnostic accuracy of targeted biopsy guided by magnifying endoscopy combined with narrow-band imaging (ME-NBI) for suspected superficial lesions in esophagus. Methods: In a prospective cross-over designed trial, 65 patients with suspected superficial lesions in esophagus detected by conventional gastroscopy were randomly assigned to group A and group B. Patients in group A received primary white light imaging (WLI) with Lugol’s staining followed by ME-NBI 4-6 weeks later, and patients in group B received primary ME-NBI followed by WLI with Lugol’s staining 4-6 weeks later. Random biopsy was performed in WLI with Lugol’s staining, while targeted biopsy was performed in ME-NBI based on Inoue’s intraepithelial papillary capillary loop (IPCL) classification. Results: A total of 58 patients completed the study and 68 lesions were eligible for statistical analysis. More biopsies were taken in WLI with Lugol’s staining than in ME-NBI (3.7vs. 2.2 per lesion,P<0.05). The overall agreement of IPCL classification with definite pathological diagnosis was 89.7%. The overall agreement of targeted biopsy by ME-NBI and random biopsy by WLI with Lugol’s staining was 85.3%; the specificity and positive predictive value of both ME-NBI and WLI with Lugol’s staining for neoplastic lesions were 100%, but the sensitivity of ME-NBI was superior to that of WLI with Lugol’s staining (90.0%vs. 70.0%,P<0.05). The agreement of ME-NBI-guided targeted biopsy with definite pathological diagnosis was slightly higher than that of random biopsy by WLI with Lugol’s staining (89.7%vs. 86.8%,P>0.05). Conclusions: ME-NBI-guided targeted biopsy is superior to random biopsy by WLI with Lugol’s staining for detection of superficial neoplastic lesions in esophagus with higher sensitivity and less number of biopsy. It might benefit the follow-up endoscopic treatment.

食管癌为常见消化道恶性肿瘤，目前其标准检查方法为胃镜和活检病理检查，但早期食管癌内镜下可仅有黏膜色泽改变、糜烂等轻微变化，常规胃镜检查中极易被遗漏，因此，寻求提高早期食管癌内镜检出率的方法具有重要临床意义。放大内镜(magnifying endoscopy, ME)是在常规白光(white light imaging, WLI)内镜的基础上增加图像放大功能，通过光学、电子放大突出显示病变细节。窄带成像(narrow-band imaging, NBI)是指利用滤光器选择白色光源中的窄带光谱照射组织，根据不同波长光谱组织穿透力的差异，将不同深度、性质的组织以不同颜色加以显示。与常规胃镜检查相比，NBI具有更高的图像清晰度和对比度，能更清晰地显示肿瘤性病变的边界，如与ME结合，能突出显示病变表面黏膜微血管结构，有助于预测组织病理学类型以指导靶向活检，从而减少不必要的活检，提高低级别(LGIN)、高级别上皮内瘤变(HGIN)以及早期食管癌的检出率。既往关于食管NBI或ME-NBI的对照研究多为在同一次胃镜检查中比较两种观察模式，无法排除两种观察模式的相互影响[1-5]。为此，本研究采用前瞻性交叉试验设计，比较ME结合NBI(ME-NBI)指导的靶向活检与临床常用的WLI染色内镜(Lugol液染色)随机活检对食管可疑浅表性病变的诊断准确性，以客观评价在常规胃镜检查中应用ME-NBI靶向活检的价值。

对象与方法

一、研究对象

选择2013年1月—2015年1月东南大学医学院附属江阴医院经常规胃镜检查发现食管存在黏膜色泽改变、血管网不清、黏膜充血糜烂、水肿粗糙、局部浅表隆起或凹陷等病变的患者。纳入标准：①常规胃镜检查发现食管存在可疑浅表性病变；②病变范围>1 cm。排除标准：①患者不能配合检查或拒绝复查；②存在胃镜检查禁忌证。研究方案经医院伦理委员会审查批准，入选者均签署知情同意书。

二、方法

1. 仪器和试剂：主机：Olympus CV-260HDTV；胃镜：Olympus GIF-H260、Olympus GIF-H260Z和NBI系统；Olympus雾状喷洒管。染色剂：1.5% Lugol液。

2. 试验分组：采用前瞻性交叉试验设计，患者根据入组顺序使用分组软件随机进入A组或B组。A组：先行WLI染色内镜+随机活检，4～6周后行ME-NBI+靶向活检。B组：先行ME-NBI+靶向活检，4～6周后行WLI染色内镜+随机活检。

3. 检查方法：检查前禁食10～12 h，禁饮6 h，检查前15～30 min口服盐酸利多卡因胶浆10 g和50 mL温水+西甲硅油8 mL+链霉蛋白酶颗粒20 000 U+碳酸氢钠1 g。

WLI染色内镜：常规完成内镜观察过程后退镜至食管，仔细观察病变范围、形态、色泽，通过注气、吸气观察局部食管壁硬度、食管局部活动度，Lugol液染色，取活检。

ME-NBI：胃镜进入食管后切换至NBI模式(结构强调B8，颜色强调1)，初步观察食管全程，发现病变后冲洗局部黏液，摄片后继续进镜观察，至贲门后切换至WLI模式，完成胃十二指肠观察后退镜至食管，再次切换至NBI模式，仔细观察病变(方法同上文)，对可疑部位行ME-NBI观察，以井上上皮乳头内毛细血管襻(intraepithelial papillary capillary loop, IPCL)分型[6]为标准指导靶向活检。

胃镜检查由两名高年资内镜医师中的任意一名完成，两名医师对病理结果均不知情。所有病理检查由一名高年资病理医师完成，该医师对病例分组和活检情况均不知情。

4. 判断标准

①IPCL形态对应的病理级别：Ⅰ型，正常黏膜；Ⅱ型，炎症；Ⅲ型，炎症或LGIN；Ⅳ型，HGIN或原位癌；Ⅴ1型，m1；Ⅴ2型，m2；Ⅴ3型，m3或sm1；ⅤN型，sm2或更深部肿瘤。

②金标准：以内镜切除或手术切除标本病理结果为金标准，未切除病变者以两次活检的最高病理级别为金标准。

可见，在一个工作日内，A1类机床安排1台来生产零件B1、安排2台来生产零件B2,A2类2台机床只生产零件B1,A3类4台机床只生产零件B2．零件B1共生产90件，零件B2共生产132件，按2∶3将零件装配成产品时最大产量仍为44件．将上述最优解整理为企业的最优生产方案，如下表3．

三、统计学分析

应用SPSS 17.0统计软件，两组间均数的比较采用单因素方差分析，率的比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；诊断效能的评价采用敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)、阴性预测值(NPV)等指标。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般资料

共65例患者纳入研究，其中5例患者只完成第一次胃镜检查，2例患者失访，58例患者完成研究，其中男性38例，年龄24～82岁，平均(55.6±13.3)岁，女性20例，年龄27～74岁，平均(54.7±11.3)岁。共发现病变74处，68处病变范围>1 cm，其中A组36处，B组32处。WLI染色内镜每个病变平均取3.7块活检，ME-NBI每个病变平均取2.2块活检，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。1例患者行手术治疗，10例行内镜黏膜下剥离术(ESD)。

二、ME-NBI观察结果

图1、图2为2例典型病例的WLI染色内镜、ME-NBI观察结果和最终病理结果。ME-NBI观察到的病变IPCL形态对应的病理级别与最终病理结果的总体符合率为89.7%(61/68)(表1)。

三、ME-NBI靶向活检与WLI染色内镜随机活检结果比较

7个最终病理结果为HGIN的病变中，ME-NBI靶向活检6个符合，1个诊断为LGIN；WLI染色内镜随机活检4个符合，3个诊断为LGIN。3个早癌中，ME-NBI 2个符合，1个诊断为HGIN；WLI染色内镜均诊断为HGIN。ME-NBI靶向活检诊断肿瘤性

A：常规胃镜观察见食管中段黏膜粗糙、充血、覆白苔，边界不清；B：NBI观察见病变呈褐色，边界清晰；C-G：ME-NBI观察见病变IPCL呈Ⅳ-Ⅴ2型，以Ⅳ型为主；H、I：Lugol液染色见病变边界清晰，呈不染区；J：内镜超声观察见病变处食管黏膜层增厚，呈稍低回声，黏膜下层完整；K、L：ESD术后病理示HGIN(HE染色，K：×40，L：×100)

图1 病例1 WLI染色内镜、ME-NBI观察结果和最终病理结果

A：常规胃镜观察见食管下段黏膜稍粗糙，边界不清；B-D：ME-NBI观察见病变IPCL呈Ⅱ-Ⅲ型，以Ⅲ型为主，边界欠清晰；E：Lugol液染色见病变边界清晰，呈淡染区；F：ESD术后病理示LGIN(HE染色，×40)

图2 病例2 WLI染色内镜、ME-NBI观察结果和最终病理结果

病变的敏感性为90.0%，特异性为100%，PPV为100%， NPV为98.3%；WLI染色内镜随机活检上述指标分别为70.0%、100%、100%、95.1%。

ME-NBI靶向活检诊断肿瘤性病变的敏感性高于WLI随机活检，差异有统计学意义(P<0.05)。ME-NBI活检结果与最终病理结果符合率为 89.7%(61/68)，WLI染色内镜活检结果与最终病理结果符合率为86.8%(59/68)，ME-NBI符合率更高，但差异无统计学意义(χ2=0.283,P=0.595)。

表1 IPCL分型与最终病理结果的关系(n)

表2 ME-NBI靶向活检与WLI染色内镜随机活检结果比较(n)

ME-NBIWLI染色内镜炎症LGINHGIN早癌合计炎症4610047LGIN381012HGIN03407早癌00202合计49127068

讨 论

食管癌防治的关键在于建立完善的防控体系，早期诊断是改善预后的关键。然而早期食管癌常无临床表现，不会促成患者的就医行为，由于无明显占位效应，在消化道钡餐检查中亦不易显示，内镜下则常表现为轻微的黏膜色泽、血管网改变以及黏膜充血、粗糙、糜烂、轻微隆起、凹陷等，因此极易漏诊。Lugol液(复方碘溶液)染色内镜检查对比度好、敏感性高，是临床上最常用的食管癌前病变和早期食管癌检查方法，但存在需配制染色剂、碘溶液对食管黏膜有刺激性、部分患者对染色剂过敏、染色过程耗时、染色不均匀等缺点，且难以判断肿瘤性病变的浸润深度尤其是区分黏膜层与黏膜下层浸润，这些均制约了Lugol液染色在常规胃镜检查中的应用。

NBI是一种新兴内镜技术，其主要优势在于不仅能精确观察消化道黏膜上皮形态，还能观察上皮血管网形态，因此能更好地显示胃肠道早期肿瘤性病变，便于定性靶向活检，从而提高内镜诊断的准确性。Ishihara等[7]评价了各项NBI表现诊断食管HGIN的意义，结果显示褐色斑点(IPCL扩张)和褐色上皮为鳞状上皮HGIN的独立预测因素，NBI区分HGIN与LGIN的敏感性和特异性分别为85%和79%。Muto等[1]的多中心前瞻性随机对照试验显示，NBI的食管浅表鳞癌检出率显著高于常规胃镜检查(97%对55%)，早期诊断敏感性和准确性分别为 97.2%和88.9%。Kuraoka等[2]比较了NBI与Lugol液染色筛查早期食管鳞癌的价值，发现前者特异性明显高于后者(59%对4.4%)。Ide等[3]对NBI与WLI染色内镜的比较亦显示，NBI检出浅表食管鳞癌的敏感性和NPV较高，与Lugol液染色的作用相似。Takahashi等[4]的研究表明，以NBI观察到的IPCL背景色的变化区分食管LGIN与HGIN和黏膜内癌，敏感性、特异性和准确性与Lugol液染色无明显差异。上述发现表明NBI可替代Lugol液染色用于检出食管浅表肿瘤性病变。然而，既往研究在评价NBI的图像清晰度、病变检出率、对食管肿瘤性病变的诊断准确性时，往往是在同次内镜检查中比较两种观察模式，难以避免不同观察模式间的相互影响。

既往研究[5,8]显示NBI能提高ME评估食管浅表性病变的准确性，两者结合有助于食管浅表肿瘤性病变的诊断和鉴别诊断。然而目前关于ME-NBI靶向活检与WLI染色内镜随机活检的对照研究少见，交叉设计的试验研究则未见报道。本研究采用前瞻性交叉试验设计，以避免两种观察模式的相互干扰，比较ME-NBI靶向活检与WLI染色内镜随机活检对食管浅表性病变的诊断价值。根据食管癌前病变内镜随访相关指南、相关文献以及临床经验，食管病变活检后4～6周活检创面即可完全愈合，故本研究两种观察模式间的时间间隔设定为4～6周，以避免前次检查对后次检查的影响。ME-NBI以井上IPCL分型[6]为标准指导靶向活检，观察全部病变区域后，在IPCL形态对应病理级别最高的部位取活检，结果显示IPCL分型与最终病理结果存在良好的相关性，两者总体符合率达89.7%，与日本相关研究结果一致[1,6]。 ME-NBI靶向活检和WLI染色内镜随机活检诊断肿瘤性病变的特异性和PPV均为100%，敏感性分别为90.0%和70.0%，ME-NBI的敏感性优于WLI染色内镜，且平均活检数量显著少于WLI染色内镜(2.2对3.7)，更有利于后续可能的ESD治疗。本研究中ME-NBI靶向活检结果与最终病理结果的符合率 虽略高于WLI染色内镜随机活检(89.7%对86.8%)，但差异无统计学意义，考虑与入组病例数偏少有关，有待后续扩大样本量进一步研究明确。

综上所述，食管浅表肿瘤性病变的内镜检查和鉴别诊断有一定难度，在病变显示方面，ME-NBI与WLI染色内镜作用大致相当，但ME-NBI指导的靶向活检具有更高的敏感性且所需活检数量较少，有利于后续内镜治疗。此外，较之WLI染色内镜，ME-NBI尚具有操作简单、不增加患者痛苦、无需染色等优点。在常规胃镜检查中，如发现食管可疑浅表性病变，可切换至NBI模式，放大观察IPCL形态后再行靶向活检，以提高活检准确性、减少活检数量，从而有利于食管肿瘤性病变的早期诊断。

1 Muto M, Minashi K, Yano T, et al. Early detection of superficial squamous cell carcinoma in the head and neck region and esophagus by narrow band imaging: a multicenter randomized controlled trial[J]. J Clin Oncol, 2010, 28 (9): 1566-1572.

2 Kuraoka K, Hoshino E, Tsuchida T, et al. Early esophageal cancer can be detected by screening endoscopy assisted with narrow-band imaging (NBI)[J]. Hepato-gastroenterology, 2009, 56 (89): 63-66.

3 Ide E, Carneiro FO, Frazão MS, et al. Endoscopic Detection of Early Esophageal Squamous Cell Carcinoma in Patients with Achalasia: Narrow-Band Imaging versus Lugol’s Staining[J]. J Oncol, 2013, 2013: 736756.

4 Takahashi M, Shimizu Y, Ono M, et al. Endoscopic diagnosis of early neoplasia of the esophagus with narrow band imaging: correlations among background coloration and iodine staining findings[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2014, 29 (4): 762-768.

5 Yoshida T, Inoue H, Usui S, et al. Narrow-band imaging system with magnifying endoscopy for superficial esophageal lesions[J]. Gastrointest Endosc, 2004, 59 (2): 288-295.

6 Inoue H, Honda T, Nagai K, et al. Ultra-high Magnification Endoscopic Observation of Carcinomainsituof the Esophagus[J]. Digestive Endoscopy, 1997, 9 (1): 16-18.

7 Ishihara R, Inoue T, Uedo N, et al. Significance of each narrow-band imaging finding in diagnosing squamous mucosal high-grade neoplasia of the esophagus[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010, 25 (8): 1410-1415.

8 Mochizuki Y, Saito Y, Kobori A, et al. Magnified endoscopy combined with narrow band imaging of minimal superficial esophageal neoplasia-indicators to differentiate intraepithelial neoplasias[J]. J Gastrointest Cancer, 2012, 43 (4): 599-606.

(2016-02-06收稿；2016-04-28修回)

Magnifying Endoscopy Combined with Narrow-band Imaging for Targeted Biopsy of Superficial Lesions in Esophagus

WANGFangjun1,LIUPengfei1,ZHAOKe2,GAOYi1,LIUBingtuan1,LIUHuamin1.

1DepartmentofGastroenterology,2DepartmentofPathology,theAffiliatedJiangyinHospitalofSoutheastUniversityMedicalCollege,Jiangyin,JiangsuProvince(214400)

Esophageal Neoplasms; Magnifying Endoscopy; Narrow-Band Imaging; Targeted Biopsy; Diagnosis

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.10.004

无锡市卫计委重大科研项目(Z201509)

#Email: timeswang@163.com