纤溶酶联合他汀药物治疗颈动脉硬化斑块临床研究

郭晓玲，李 琳，杨艳杰，杨静茹，李卫来，李 岩，刘 佳，孙 慧，孙 艳

（中国人民解放军第266医院，河北 承德 067000）

纤溶酶联合他汀药物治疗颈动脉硬化斑块临床研究

郭晓玲，李 琳，杨艳杰，杨静茹，李卫来，李 岩，刘 佳，孙 慧，孙 艳

（中国人民解放军第266医院，河北 承德 067000）

目的：探讨纤溶酶联合他汀类药物治疗颈动脉硬化斑块的临床疗效。方法：选取2014年1月至2016年1月收治的629例患者随机分为对照组和治疗组，治疗组给予纤溶酶静点同时服用拜阿司匹林及阿托伐他汀钙。对照组仅服用拜阿司匹林及阿托伐他汀钙。动态观察患者症状及体征改善情况，分别对比用药前、后斑块变化情况。结果：治疗组总有效率为75.7％，高于对照组的66％，差异具有统计学意义（P＜0.05)。治疗后，两组患者颈动脉硬化斑块均有改善，但治疗组改善差异具有统计学意义（P＜0.05)。结论：纤溶酶联合阿司匹林和他汀类药物治疗颈动脉硬化斑块临床疗效确切，安全性好，值得临床借鉴。

纤溶酶； 颈动脉硬化斑块； 阿司匹林； 他汀类药物

缺血性脑血管病（Ischemic Cerebrovascular Disease）是临床最常见的脑血管疾病之一，具有致残率、致死率及复发率高等特点，对人们的身体和心理健康造成极大威胁，给家庭和社会带来沉重的负担。颈动脉粥样硬化（atherosclerosis AS）是缺血性脑血管疾病中最重要的病因和危险因素，动脉硬化会导致血管腔狭窄、血液黏液度增高，从而使血小板聚集性明显增加、血流速度明显降低，进而造成脑动脉栓塞，最终引发脑梗死等一系列缺血性脑血管疾病[1]。本研究探讨纤溶酶联合阿司匹林和他汀类药物治疗颈动脉硬化斑块形成的疗效，以期对缺血性脑血管病的临床防治提供一定的参考。

1 临床资料

1.1 一般资料：选取2014年1月至2016年1月收治彩超确诊的颈动脉硬化斑块形成患者共计629例（554侧），其中男性389例（344侧），女性240例（210侧），平均年龄65.17±9.86岁。平均病程21.5±3.8d。对患者一般状况记录，有神经功能缺损者进行NIHSS评分。均常规进行头颅CT检查排除出血性疾病。符合条件者根据入院先后顺序按照随机数字表法进行分段随机分组。本研究获得本院医学伦理委员会批准，所有患者均签订知情同意书。

1.2 诊断标准：颈动脉超声诊断标准参照2009年中国医师协会《血管超声检查指南》，颈动脉粥样硬化斑块Crouse积分法将颈动脉内膜中层厚度即IMT＞1.5mm定为斑块形成，颈动脉粥样分型主要包括正常、Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型和Ⅴ型，正常：IMT值＜1mm，内膜并未发现增厚，积分为0。Ⅰ型：IMT值≤1.5mm，内膜发现有局部增厚，积分为1。Ⅱ型：出现颈动脉硬化斑块，但是并未发现明显管腔狭窄，积分为2。Ⅲ型：20％≤管腔狭窄程度＜50％，积分为3。Ⅳ型：50％≤管腔狭窄程度＜99％，积分为4。Ⅴ型：血管内管腔完全闭塞，积分为5。

1.3 纳入标准：①颈部血管彩超检查符合上述标准，并通过头颅CT检查排除脑出血者并且无其他部位出血倾向者；②年龄20～85岁；③自愿加入本研究，能配合检查者。

1.4 剔除、脱落、终止标准：①纳入治疗组后未参加或未按标准参与治疗患者。②参与试验未达到治疗规定疗程和标准的患者。③实验期间不能排除干扰因素的患者。④因不良反应、治疗无效等原因自愿退出的患者。⑤纳入试验治疗期间出现严重不良反应或不良事件或不能耐受的患者，强制中止研究。⑥可能影响到课题结果的其他原因。

1.5 治愈好转标准：治愈：斑块消失；好转：颈动脉内膜中层厚度减少0.1mm以上；无效：斑块无变化或增厚。

2 治疗与观察方法

2.1 治疗方法：对照组：给与服用拜阿司匹林0.1g，1/ d；阿托伐他汀钙20mg，1/d。分别于用药前、用药后6个月复查斑块情况。动态观察患者症状及体征改善情况。治疗组：纤溶酶皮试阴性者给与纤溶酶100u＋250mL生理盐水静点（第1天）；继之纤溶酶200u＋500mL生理盐水静点（第2～10天）。用药期间动态观察凝血机制的变化，保证用药安全。同时服用拜阿司匹林0.1g，1/d；阿托伐他汀钙20mg，1/d。分别于用药前、用药后6个月复查斑块情况。动态观察患者症状及体征改善情况。

2.2 颈动脉斑块超声及其他实验室检查：采用飞利浦IU22彩色多普勒超声仪，进行颈部血管超声检查，进

2.3 统计学分析：采用SPSS13.0版统计学软件对数据进行处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用方差分析；计数资料以构成比表示，组间比较采用卡方检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 人口学资料：纳入研究629例（具体见表1），两组患者分别为：对照组316例，因各种原因未完成自然脱落37例，故实际完成279例，治疗组完成276例，在完成实验患者中年龄、性别等一般资料方面比较未发现两组间构成不同（P＞0.05），差异无统计学意义。

表1 人口学资料

3.2 临床结果：治疗组治疗前243侧颈动脉斑块形成治愈好转率75.7％（其中斑块消失33侧），而对照组颈动脉斑块245侧治愈好转率66％（其中斑块消失18侧），两组间比较有统计学意义（T＝－3.98，P＝0.001），说明治疗组较对照组治疗效果更佳，强化了斑块的控制效果。表2的分析结果为便于数据分析将每位患者颈部斑块左右Crouse积分之和即总积分进行治疗前后对比。同时对两组的相应神经功能指标及动脉硬化内膜厚度等情况分别进行治疗前后的对比，并组间进行比较。发现：神经功能NIHSS评分及左右颈动脉内膜中层厚度在各组间治疗前后均有统计学意义（P＜0.001或P＜0.05）。同时两组的神经功能评分、治疗前后左右颈动脉内膜中层厚度均有改善。治疗前两组间神经功能对比治疗组重于对照组，而治疗后两组之间对比无统计学意义（P＝0.1238），说明治疗组治疗效果优于对照组，对照组治疗后Crouse积分相对于治疗前，平均降低0.142分（P＜0.001），治疗组治疗后Crouse积分相对于治疗前，平均降低1.08分（P＜0.0001），两组均有明显效果，但治疗组临床效果优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.001）。

表2 治疗前后两组患者指标情况比较（±s)

表2 治疗前后两组患者指标情况比较（±s)

指标　　对照组　　治疗组　P值（组间）NIHSS（前）　1.98±2.05　3.24±2.25　0.0309 NIHSS（后）　1.50±1.45　1.73±2.37　0.1238 Crouse总积分（前）　5.69±1.67　5.75±1.88　0.9256 Crouse总积分（后）　4.62±1.89　4.33±2.11　0.001左厚度（前）　0.26±0.11　0.28±0.29　0.9582左厚度（后）　0.23±0.09　0.21±0.11　0.0032右厚度（前）　0.26±0.11　0.24±0.10　0.0167右厚度（后）　0.22±0.10　0.21±0.12　0.0328

4 讨 论

中风是导致全世界死亡的主要原因之一，颈动脉粥样硬化是主要的致病因素，并且对心、脑血管事件有着重要的预测作用，颈动脉粥样硬化越重脑梗死复发风险越高。但其发病机制尚不完全明确，各种危险因素相互作用，互相协同加剧了动脉硬化的进展。有研究表明[2]，已明确诊断为缺血性脑血管病的患者中，存在颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis，CAS）的高达81.2％。并且由其引发的缺血性脑血管疾病给家庭及社会都带来极大负担。在疾病早期发现斑块或形成初期积极药物干预，控制斑块的进展并且逆转其发展，成为现实世界共同的关注的问题。

有研究发现纤溶酶联合抗血小板药物、抗凝、活血药物治疗急性缺血性脑卒中对提高患者日常生活能力、改善神经功能缺损均优于不用纤溶酶的对照组[3]，并且颅内外出血风险小，不良反应少。另有随机双盲研究显示纤溶酶治疗急性脑梗死90d死亡率与对照组无明显差异，但能够明显改善神经功能[4]。我院针对动脉硬化斑块患者在常规给与抗血小板及他汀类药物干预外，进行短周期的纤溶酶药物治疗，以期把斑块内不稳定成分溶解，缓解斑块的进展，临床效果显著，从而减少再次卒中的发生率。

纤溶酶系白眉蝮蛇蛇毒中提取的蛋白水解酶，属于单链锌金属蛋白酶，主要通过作用于纤维蛋白原Aɑ链中的纤维蛋白A释放，使其转变成不完全性纤维蛋白单体，成为端对端结构，且不激活凝血因子Ⅷ，被纤维蛋白溶解酶降解而达到抗血栓和降纤抗凝作用。同时纤溶酶对血管内皮细胞产生诱导作用，使其释放组织型纤维蛋白溶酶原激活物，使其激活纤溶酶原活化成有活性的纤溶酶，加强溶解血栓的功能。动物实验也证实纤溶酶动脉导管给药可增加堵塞血管再通率。美国国立卫生研究院（NIH）在2010年已注册开始进行一项人纤溶酶大脑中动脉内给药治疗脑梗死的Ⅰ/ Ⅱa期临床试验。纤溶酶体内半衰期较长，有利于药物有足够时间随血循环到达血栓部位而对体内纤溶系统无明显激活作用，因此出血倾向小，使用安全。

[1]周霞，张诚.重组人组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗高龄脑梗死患者的临床价值[J].中国医学装备，2014，11（12)：136～139.

[2]周晓辉，贺春钰.缺血性脑血管病与颈动脉粥样硬化及其危险因素的关系[J].临床神经病学杂志，2005，18（5)：370～372.

[3]Biao Ma，Ying Zhang，Dan wu，et al.Affinity－Purification of Fibrinogenase with High Proteolytic Activity from Agkis－trodon halys（Chinese)Venom[J].Arch Pharm Res，2008，31（9)：1129～1136.

[4]尹俊雄，曾宪荣，程远，等.纤溶酶治疗急性期脑梗死的随机双盲对照研究[J].神经损伤与功能重建，2013，3（8)：118～120.

1006－6233（2016)10－1666－03

A【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.10.033

河北省承德市科技支撑项目，（编号：20132072）行斑块定位、测量大小、厚度及狭窄程度。超声操作者要求固定一人，便于减少测量人为误差。进行血常规、生化、凝血全项、心电图检查。