痛泻宁颗粒联合美沙拉秦口服治疗溃疡性结肠炎的疗效观察

黄国栋,武 艳，廖 鹏，黄媛华,李 倩,葛善飞,游 宇，梅文娟

(1.南昌大学第一附属医院中西结合科，南昌 330006；2.湖南中医药大学附属衡阳医院肛肠科，湖南衡阳 421001；3.湖南省马王堆医院消化内科，湖南长沙 410001)



痛泻宁颗粒联合美沙拉秦口服治疗溃疡性结肠炎的疗效观察

黄国栋1,武 艳1，廖 鹏1，黄媛华2,李 倩3,葛善飞1,游 宇1，梅文娟1

(1.南昌大学第一附属医院中西结合科，南昌 330006；2.湖南中医药大学附属衡阳医院肛肠科，湖南衡阳 421001；3.湖南省马王堆医院消化内科，湖南长沙 410001)

目的 观察痛泻宁颗粒联合美沙拉秦颗粒治疗轻度、中度溃疡性结肠炎(UC)的临床疗效。方法 选择380例内镜检查临床确诊的轻度、中度UC患者，将其分为观察组(190例)与对照组(190例)。观察组给予痛泻宁颗粒联合美沙拉秦颗粒口服治疗，对照组予美沙拉秦颗粒口服治疗，疗程均为8周。分别统计两组的总有效率，并测定两组患者治疗前、后血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)与基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平，免疫组织化学SP法检测肠道标本S100钙结合蛋白A12(S100A12)及晚期糖基化终末产物受体(RAGE)的表达。结果 观察组总有效率为94.74%，对照组为89.47%，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗后，两组MMP-2、MMP-9表达水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后，观察组RAGE及S100A12表达水平降低，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)。结论 痛泻宁颗粒联合美沙拉秦颗粒口服治疗轻度、中度UC较单用美沙拉秦颗粒口服能更好地改善患者的临床症状，具有更好的临床疗效。

结肠炎，溃疡性；美沙拉秦；痛泻宁颗粒；疗效观察

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种慢性非特异性炎症性疾病，病变部位主要是大肠黏膜和黏膜下层，临床表现为反复出现的腹痛、腹泻、黏液脓血便，同时伴有部分肠外症状和全身症状，严重影响患者的身体健康。UC因其具有病程较长，病情缠绵难愈，容易复发等特点，在治疗上难度较大。现代医学在该病的治疗中尚缺乏特效的方法，中医学将辨证论治与辨病施治相结合，针对UC的病因、病机及具体临床表现进行辨证分型、选方用药，可谓治法众多、灵活多变。此外，还将中医基本理论中标本兼顾、整体与局部相结合的方法运用于临床实际。南昌大学第一附属医院2012年10月至2015年9月对380例UC患者用痛泻宁颗粒联合美沙拉秦颗粒口服治疗该病，与美沙拉秦颗粒对照，并采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平，免疫组织化学SP法检测肠道标本S100钙结合蛋白A12(S100A12)及晚期糖基化终末产物受体(RAGE)的表达。并观察对比痛泻宁颗粒与美沙拉秦口服联合用药在UC治疗中的效果，为中药治疗UC提供实践依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集UC患者380例，男260例，女120例，年龄21～65岁，平均(37.6±5.2)岁，均为南昌大学第一附属医院2012年10月至2015年9月住院患者，其中轻度UC患者150例，中度患者230例。病例的纳入标准参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[1](以下简称标准，2012年广州中华医学会消化病学会炎症性肠病学组制订)，《标准》中明确规定“结肠镜检查黏膜活检组织学结论提示重要改变”，同时，“具有持续发作或者反复发作腹痛、腹泻和黏液脓血便、里急后重等症状，伴或不伴不同程度的全身症状”中的至少1项即可明确诊断UC。如果患者UC临床症状不明显，而结肠镜及黏膜活检组织学检查的结论典型(或者有X射线钡剂灌肠检查表现明显)者也可以诊断UC。UC没有特异性症状与体征，故在诊断中有一定难度，目前主要方法是排除性诊断，只有在排除掉各种可能性的其他疾病之后才能对该病做出诊断。此次全部入选的患者病例均为轻度或中度UC，且为初发型、处于活动期的UC患者，依从性好，对于必要的检查项目充分配合，且积极听从医生的治疗建议。此次病例的排除标准：对试验研究表示拒绝者，已发展为重度UC者，特异性感染者，缺血性结肠炎患者，克罗恩病患者，近期(1个月内)服用过对UC的治疗可能会产生影响的药物者，以及对美沙拉秦或痛泻宁颗粒药物过敏者。所有受试者均签署知情同意书，愿意配合检查、积极治疗，可随时随访；南昌大学附属医院伦理委员会对此次研究的伦理性进行了审核批准。将入选的UC患者分为对照组与观察组，各190例。对照组中，男140例，女50例，平均年龄(39.9±4.3)岁；其中轻度UC患者70例，中度患者120例。观察组中，男120例，女70例，平均年龄(36±6.2)岁；其中轻度UC患者80例，中度患者110例。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 对照组：美沙拉秦(商品名：艾迪莎，国药准字H20100063，生产厂家：法国爱的发制药厂)每次1.0 g，4次/日，口服。观察组：在对照组美沙拉秦用药基础上加用痛泻宁颗粒(商品名：痛泻宁，国药准字Z20090043，生产厂家：重庆华森制药有限公司)每次5 g，3次/日，口服。两组疗程均为3个月。受试者治疗期间均摄入高热量、高蛋白、易消化的饮食，少食多餐，补充维生素制剂；注意避免或减少刺激性食物、膳食纤维的摄入。试剂情况：人MMP-2、MMP-9 ELISA试剂盒(美国R&D公司)；RAGE鼠抗人单克隆抗体、S100A12抗体(美国Santa Cruzs公司)；PV-6000免疫组织化学检测试剂(北京中杉金桥生物技术有限公司)；3,3′-二氨基联苯胺(DAB)显色液(福州迈新生物技术有限公司)。

1.2.2 标本获取 血清标本获取方法：受检对象均于清晨空腹平静状态下肘部抽取5 mL静脉血，分离得到血清，然后置于EP管，6 ℃冰箱存放。肠黏膜标本获取方法：在内镜下应用活检钳夹取镜下UC炎症最明显部位的1～2块黏膜组织，予甲醛保存，常规方法制片待测。

1.2.3 ELISA法检测血清MMP-2、MMP-9表达 操作过程全部严格遵照ELISA试剂盒说明书。

1.2.4 免疫组织化学SP法检测肠道标本S100A12和RAGE表达 操作过程全部严格遵照SP法。

1.2.5 疗效标准 参照2007年济南会议对我国炎症性肠病(IBD)诊断治疗规范的共识意见[1]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 观察组疗效明显优于对照组。观察组和对照组的总有效率比较，差异有统计学意义(P<0.01)，见表1。

表1 两组疗效比较[n=190,n(%)]

*：P<0.01，与对照组比较。

2.2 两组血清MMP-2、MMP-9水平比较 经过治疗，对照组血清MMP-2为(8.50±0.33)pg/L，MMP-9为(9.70±0.41)pg/L，观察组血清MMP-2为(4.50±0.31)pg/L，MMP-9为(5.20±0.32)pg/L；对照组治疗后MMP-2、MMP-9水平均高于观察组治疗后，差异有统计学意义(P<0.01)，提示观察组和对照组都可使患者MMP-2、MMP-9表达水平降低，但观察组效果更加明显，见表2。

表2 观察组和对照组经治疗前后MMP-2和MMP-9表达

*：P<0.01，与对照组治疗后比较。

图1 对照组治疗前苏木精-伊红染色(×100)

图2 对照组治疗后苏木精-伊红染色(×100)

图3 观察组治疗前苏木精-伊红染色(×100)

2.3 两组治疗后肠黏膜病理切片比较 对照组经治疗后结肠黏膜发生轻度糜烂、溃疡，溃疡面减少。观察组患者治疗后结肠黏膜存在轻度的炎症充血、水肿，以及细胞浸润，个别患者存在部分黏膜的表层坏死，但相对对照组，观察组患者上述明显程度轻、范围小，且仅局限于浅层局部，溃疡面明显减少，见图1～4。

图4 观察组治疗后苏木精-伊红染色(×100)

图5 对照组治疗前S100A12的表达(×400)

图6 对照组治疗后S100A12的表达(×400)

图7 观察组治疗前RAGE的表达(×400)

2.4 两组治疗后免疫组织化学比较 观察组治疗后肠黏膜周边组织RAGE和S100A12表达，RAGE和S100A12表达进一步减弱，与对照组治疗后相比差异有统计学意义(P<0.01)，见表3、图5～8。

表3 两组治疗后RAGE和S100A12表达比较

*：P<0.01 ，与对照组比较。

图8 观察组治疗后RAGE的表达(×400)

3 讨 论

当前普遍观点是促炎细胞因子与抗炎细胞因子的失衡导致了UC的发生[2-4]。基质金属蛋白酶(MMPs)作为一种蛋白水解酶，可有效降解细胞外基质成分，其活性的增加很可能会引起结肠上皮的损伤，所以，普遍认为其在结肠黏膜组织破坏和重构中发挥了重要作用[5]，故MMPs在UC的发病过程中具有重要意义。另外，研究显示，MMP-2和MMP-9在UC病程中可以降解基底膜的主要成分Ⅳ型胶原[6]，而Ⅳ型胶原可以有效阻止炎症扩散[7]。同时，测定细胞来源的蛋白标志物对判断肠道炎症具有重要意义。国外已有资料显示，UC患者肠道黏膜中RAGE及其配体均高度表达[8-11]，认为RAGE及其配体在肠道的持续性损伤中扮演着重要角色。

当前临床应用美沙拉秦作为一线用药治疗轻度、中度UC。美沙拉秦颗粒剂的有效成分是5-氨基水杨酸(5-ASA)，通过抑制结肠黏膜释放白三烯，清除活性氧等损伤性因子。基于传统药物及近年来新技术治疗UC的不良反应较多，不利于长期使用，且复发率较高，价格昂贵。笔者运用痛泻宁颗粒与美沙拉秦颗粒联合用药来治疗UC，尤其在轻度、中度腹泻型UC患者的治疗中取得了较好疗效。本研究选择380例内镜检查证实的轻中度UC患者，将其分为观察组(190例)、对照组(190例)。观察组予痛泻宁颗粒联合美沙拉秦颗粒口服，对照组予美沙拉秦颗粒口服，疗程均为8周。分别统计两组总有效率，并测定两组患者治疗前、后血清MMP-2和MMP-9水平。结果发现观察组总有效率为94.74%，对照组总有效率为89.47%，两组都可使患者治疗后MMP-2和MMP-9表达水平明显降低；但观察组疗效更明显，差异有统计学意义(P<0.01)。观察组应用美沙拉秦联合痛泻宁颗粒用药后RAGE、S100A12表达进一步减弱，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.01)，由此得出结论，痛泻宁颗粒联合美沙拉秦颗粒口服治疗轻度、中度溃疡性结炎具有更好的临床疗效，能更好地改善临床症状。其机制可能为痛泻宁颗粒中各种中药(如白芍等)柔肝缓急止痛，抑制MMP-2、 MMP-9、RAGE和S100A12的表达，减少黏膜破坏，抑制促炎介质释放，达到黏膜修复作用等。

综上所述，痛泻宁颗粒可柔肝缓急止腹痛、疏肝行气、理脾运湿，并对多种肠道致病菌有抑制作用，能促进巨噬细胞的吞噬功能[12-15]；美沙拉秦有抗炎、抗免疫、近期疗效佳的特点，采用痛泻宁颗粒联合美沙拉秦口服治疗UC，既可缩短病程，又能充分减轻药物不良反应对患者的不利影响，防止复发，具有更好的临床疗效。

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Experimental study on the treatment of ulcerative colitis with the combination of Tongxiening granule and Mesalazine

Huang Guodong1,Wu Yan1,Liao Peng1,Huang Yuanhua2,Li Qian3,Ge Shanfei1,You Yu1,Mei Wenjuan1

(1.DepartmentofChineseandWesternMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang,Jiangxi330006,China;2.DepartmentofAnorectal,theAffiliatedHengyangHospitalofTraditionalChineseMedicineofHunanUniversity,Hengyang,Hunan421001,China;3.DepartmentofGastroenterology,MawangduiHospitalofHunanProvince,Changsha,Hunan410001,China)

Objective To observe the clinical effect of combination of Tongxiening granule and Mesalazine on treating mild and moderate ulcerative colitis(UC).Methods Totally 380 patients with mild-to-moderate UC diagnosed through endoscopy were allocated to the control group (n=190) and observation group(n=190).For the observation group,patients were remedied with the combination of Tongxiening Granules and the Mesalazine by oral administration for eight weeks,meanwhile the control group only received the Mesalazine for eight weeks.The total effective rate of the two groups were statistically analyzed,and the levels of serum MMP-2 and MMP-9 before and after treatment in the two groups were measured.The expression of S100A12 and RAGE were detected by immunohistochemistry SP method.Results The total effective rate of the observation group and the control group was 94.74% and 89.47% respectively,and the difference was statistically significant(P<0.01).After treatment,the expression levels of MMP-2 and MMP-9 in the two groups were decreased,additionally the expression levels in the observation group was lower than those in the control group,and the difference was statistically significant (P<0.01).After treatment,the expression levels of RAGE and S100A12 in the observation group were decreased,and there was a significant difference when compared with the control group(P<0.01).Conclusion Combined application of Tongxiening Granules and Mesalazine in treating patients with mild-to-moderate UC could better improve clinical symptoms and bring better therapeutic effect than single use of Mesalazine.

colitis,ulcerative;mesalazine;Tongxiening granules;clinical effects observation

黄国栋(1974-)，副主任医师，博士，主要从事临床肛肠疾病研究。

��·临床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.30.027

R574.62

A

1671-8348(2016)30-4261-04

2016-04-18

2016-06-26)