微量元素与癫痫(5)

秦俊法

(中国科学院上海应用物理研究所，上海 201800)



微量元素与癫痫(5)

秦俊法

(中国科学院上海应用物理研究所，上海 201800)

癫痫是神经系统疾病中仅次于脑血管病的第二大病症。我国目前约有850万癫痫患者，每年新发40万人，给个人、家庭和社会带来了严重的负面影响。从癫痫流行病学、危险因素、微量元素失衡、微量元素再分布及微量元素脑影像学五个方面阐述了微量元素与癫痫的关系。

癫痫；流行病学；危险因素；微量元素；中国

4 癫痫患者的体内微量元素再分布

癫痫患者存在微量元素失衡。这种稳态失衡既可能是疾病造成的继发性结果(代谢因素)，也可能是原发性因素引起的(遗传因素)。此外，药物治疗也是影响体内元素发生再分布的重要原因(药物因素)。

4.1 代谢因素对微量元素分布的影响

基于多数研究者观察到癫痫患者全血中锰含量降低的现象，PAPAVASILIOU等(1984)对此提出了一种解释，即癫痫病人血锰低是因为疾病发作时对能量需要量增加，从而导致锰从肝外组织(如血液)进入肝脏的再分布。按此假设，肝锰将随癫痫的发作而增高，而血、脑和其他组织的锰水平将降低。然而，CARL等[31]对海人酸(Kainate)诱发的自发性发作大鼠进行的研究表明，各组织的总体锰水平均升高而并非单独肝锰水平升高(表24)。这至少部分反映出，经历发作的大鼠要求其他组织也有更多的能量供给以支撑这些代谢过程。HIRATE等[32]用多示踪剂技术研究了癫痫小鼠脑中其他元素的分布。该研究以ddy小鼠及其癫痫模型小鼠在静脉注射Zn、Co、Se、Rb示踪剂后24 h进行。结果表明，癫痫小鼠脑中的Zn、Co、Se含量可因发作的易感性增强而改变(表25)。由上可见，脑中微量元素的稳态失衡可以影响癫痫发作的易感性、发展或结局。

表24 癫痫小鼠体内锰分布变化 单位：nmol/g

注：与手术对照组比较，*P<0.05。

表25 癫痫小鼠脑中微量元素分布变化

注：① A — 未处理组与ddy组比较，B — 发作组与未处理组比较，C — 发作组与ddy组比较；②↑↑(↓↓)— 有非常显著差异(P<0.01)，↑(↓)— 有显著差异(P<0.05)；③ 其余 — 脑中其他部分。

4.2 遗传因素对微量元素分布的影响

CARL等[33]通过比较遗传性癫痫易感大鼠(GEPR)和遗传性癫痫抵抗大鼠(GERR)在发作启动前以及未发作大鼠(GEPR)和发作大鼠(GEPRE)各组织中Mn、Fe、Cu、Zn水平，探讨了遗传因素对癫痫发作过程中微量元素再分布的影响。结果表明：

① GEPRE组大鼠的食物摄取量和体质量增益明显低于GERR组大鼠，GEPR组大鼠与GERR组大鼠消耗大致相同的食物，但体质量增益明显减少；

② 与GERR组大鼠比较，GEPR组大鼠组织中的微量元素水平发生了显著的变化：GEPR组大鼠脑Fe和肝Fe、肝Cu、脑Mn、心Mn水平明显低于PERR组大鼠。而与GEPR组大鼠比较，GEPRE组大鼠脑Cu、脑Zn、心Zn水平显著升高，全血Mn水平又显著降低。这一事实说明，对发作敏感的遗传因素以及发作本身都与微量元素含量变化有关。

③ 尽管GEPRE组大鼠的食物消耗量明显降低，但各组织中元素含量却普遍高于GERR组，说明食物消耗对微量元素水平一般无负面影响。

④ GEPR组与GERR组比较，在17个微量元素含量平均值(4个微量元素×4个组织+血Mn)中，前者有8个值显著降低，其余9个没有显著差异的平均值中，前者有8个降低；而GEPRE组与GEPR组比较，GEPRE组有4个指标与GEPR组有显著差异(3个升高，1个降低)，在没有显著差异的其余13个指标中，GEPRE组，9个有升高趋势，只有5个有降低趋势(表26)。这一事实说明，在这种模型中，GEPR和GERR之间的元素差异比GEPR和GEPRE之间的差异更大，亦即遗传因素对癫痫微量元素失衡的影响力比癫痫发作引起的代谢变化更大。

表26 癫痫易感因素对微量元素分布的影响

表26(续)

元 素项 目 ABCZn心↓(↑)↑肾(↓)(↓)(↑)Fe全血脑↓↓(↓)肝↓↓(↑)心(↓)(↑)(↑)肾(↓)(↓)(↑)有显著差异 ↑003↓851没有显著差异(↑)179(↓)854

注：① 分组：A — GEPR组与GERR组比较，B — GEPRE组与GERR组比较，C — GEPRE组与GEPR组比较；② 意义：GEPR — 遗传性癫痫易感大鼠(未发作)，GERR — 遗传性癫痫抵抗大鼠，GEPRE — 暴露刺激物的癫痫易感大鼠(发作)；③ ↑或↓ — 显著升高或降低，(↑)或(↓)— 升高或降低无显著差异；④ 数字表示升高或降低的个数。

4.3 药物因素对微量元素分布的影响

许多研究发现，癫痫患者用抗癫痫药治疗后会引起元素含量或相关酶活性及金属螯合作用的改变，这一方面可以促进或恢复被破坏了元素稳态平衡，另一方面也可能带来不良副作用等负面影响。研究药物对微量元素的影响也为未来设计合理的治疗策略提供帮助。

SUDHIL等[34]研究了6种抗癫痫药对癫痫病人血清中10种微量元素含量的影响。在这次横截面研究中，307例癫痫病人被分为3组：A组仅用常规抗癫痫药治疗(n=161)，B组仅用新抗癫痫药治疗(n=34)，C组采用常规药和新药联合治疗(n=112)。结果表明，除联合用药组Se含量明显高于常规组外(P=0.010)，各治疗组间微量元素含量无显著差异，但与健康对照组(n=42)相比，所有治疗组的Al、Co、Cu、Fe、Se、Zn含量均显著升高，而Pb含量则显著降低(表27)。在5种抗癫痫药的单药治疗中，治疗组的Al和Cd含量均显著高于对照组(对Al，P<0.001)；Fe含量也显著高于对照组；VPA、PHT组的Pb含量显著低于对照组，CBZ、PHT组的Mn含量显著降低；各治疗组间Cu、Zn含量均无显著差异，但都高于对照组；LEV、LTG和VPA组的Se含量均显著高于对照组，而且均显著高于正常参考范围(70～130 μg/L)，除VPA组显著高于PHT组外(P=0.041)，各单药治疗组间无显著差异(表28)。

表27 抗癫痫药治疗对血清微量元素含量的影响 单位：μg/L

注：① A组单用或复用常规药VPA、CBZ、PHT治疗；B组单用或复用新药LEV、LTG、CLB治疗；C组用常规药+新药治疗。② A、B、C组相互间各元素均无显著差异(除A组与C组的Se含量外)。③P值为与对照组比较的总效应。④ VPA — Valproic acid，CBZ — Carbamazepine，PHT — Phenytoin，LEV —Levetiracetam，LTG — Lamotrigine，CLB — Clobazam。

表28 5种抗癫痫药治疗对血清微量元素含量的影响 单位：μg/L

注：① VPA、CBZ、PHT、LEV、LTG等药名见表27。② 与对照组比较，*P<0.01，**P<0.001，***P<0.000 1，ΔP<0.05。③P为与对照组比较的总效应。

SAGHAZADEH等[29]系统分析了1970年1月至2013年8月间发表的抗癫痫药治疗文献，最终纳入40篇。结果表明：① 癫痫病人(n=934)血清Cu水平与对照组(n=899)无显著差异，但多药治疗后的病人血Cu水平显著高于单药治疗病人：SMD=0.218 μg/dL，P=0.036；② 未治疗的癫痫病人(n=258)血清Zn水平显著高于对照组(n=335)，而治疗后的癫痫病人(n=653)的血Zn水平显著低于对照组(n=612)：SMD=-0.609 μg/dL，P=0.02(表29和图1)，治疗病人和未治疗病人血Zn水平也有显著差异(图2)；③ 用VPA(丙戊酸钠)治疗的癫痫病人(n=46)血清Mg含量与对照组(n=60)无显著差异：SMD=0.123 μg/dL，P=0.520，但治疗组(n=39)与未治疗组(n=44)比较，血Mg水平却显著增加：SMD=0.544 μg/dL，P=0.016。癫痫病人(n=99)头发Mg水平显著低于对照组(n=101)，治疗后仍显著低于对照组(n=91)。

表29 抗癫痫治疗对血清锌水平的影响

注：SMD — 血清Zn含量标准平均差。

图1 癫痫病人治疗组与对照组血清Zn的Meta分析

图2 癫痫病人治疗组与未治疗组血清Zn的Meta分析

5 癫痫患者的脑内微量元素影像学

微量元素涉及脑发育和脑功能所必需的细胞增殖、髓鞘形成和信号传导等细胞过程，而某些元素的代谢障碍又在诸多神经退行性疾病中起着关键作用，脑组织微量元素分布的影像信息和定量数据就成为探索这些疾病病理、诊断和预测的重要基础。

BECKER等[35]用激光剥蚀电感耦合等离子体质谱仪(LA-ICP-MS)测定了抗药性颞叶癫痫病人大脑海马切片中的Fe、Cu、Zn分布。该病人属于海马硬化症，其特征是出现神经元退化和神经胶质细胞肿胀，为控制癫痫发作进行了手术。研究结果表明：① 海马的Fe、Cu、Zn影像分布与海马的解剖结构分布(CA1～CA4)十分一致(图3)。与银染物结果不同的是，高Zn含量不是出现在CA3的网状层，而是在CA3的锥体层和枢椎筋膜的内层；② 不同部位和不同层面的元素含量有一定的差异，如以CA1～CA3，Oriens层中Fe和Cu含量逐渐降低，而在radiatum层中，Fe含量是逐渐升高的；在Alvens(海马白质)中，Zn和Cu含量最低(表30)。

微量元素脑成像技术(BrainMet)与合适的传统脑影像检查技术(表31)相结合，对全面认识癫痫的发病机制、 精准确定癫痫致痫灶的部位分布，以及科学诊断癫痫的发作类型具有重要的价值，我国已有条件并盼早日建立这类技术，以期在“中国大脑计划研究”中获得新的更大突破。

图3 LA-ICP-MS成像法测定的癫痫患者大脑海马Fe、Cu、Zn分布

CA1CA2CA3CA4FDw(Fe)/(μg·g-1) Str.oriens767448mult30 Str.pyramid.334636gran26 S.radiatum428097 S.lac.-mol81mol36 Alveus4430w(Zn)/(μg·g-1) Str.oriens182048mult37 Str.pyramid.201836gran30 S.radiatum161597 S.lac.-mol13mol15 Alveus1433w(Cu)/(μg·g-1) Str.oriens3.52.82.4mult5.2 Str.pyramid.6.04.44.3gran6.4 S.radiatum3.12.32.0 S.lac.-mol2.0mol3.4 Alveus1.86.1

注：Str — stratum; lac-mol — lacunosum-moleculare; CA — Cornu Ammonis; mult — stratum multiforme; gran — stratum granulosum;mol — stratum moleculare; pyramid — pyramidale; FD — Fascia Dentata.

表31 可供选择的癫痫脑影像学检查技术

注：选自文献[36]。

6 小 结

(1) 癫痫是一种脑部慢性疾病，无论是发达国家还是发展中国家，它已成为一个重要的公共卫生问题。中国居民的癫痫平均患病率为6.4‰，平均发病率为23.3/10万。估计目前中国约有癫痫患者850万人，每年新发癫痫病人约40万人。

(2) 癫痫发病的危险因素包括：癫痫家族史、颅脑损伤、热性惊厥、新生儿疾病及孕期危险因素等。复发的危险因素包括：部分性发作、发作类型多样、治疗前发作频率较高(>1次/月)、首次发作时间较长(≥10 min)等。部分性发作、病程中发作类型改变是癫痫患者易发展为难治性癫痫的预测因子。

(3) 癫痫患者体内存在微量元素失衡。这种稳态失衡既可能是原发性因素造成的(遗传因素)，也可能是因疾病代谢变化引起的继发性结果(代谢因素)，药物治疗也可引起体内微量元素的再分布(药物因素)。

(4) 微量元素脑成像检测(BrainMet)可为癫痫病理、诊断或预测提供重要线索。

[31]CARL G F,CRICHFIELD L W,THOMPSON T L,et al.Effect of Kainate-induced seizures on tissue trace element concentrations in the rat[J]. Neuroscience,1989,33:223-227.

[32]HIRATE M,TAKEDA A,TAMANO H,et al.Distribution of trace elements in the brain of epilepsy mice[J]. Epilepsy Research,2002,51:109-116.

[33]CARL G F,CRITCHFIELD J W,THOMPSON J L,et al.Geneti-cally epilepsy-prone rats are characterized by altered tissue trace element concentrations[J].Epilepsia,1990,31(3):247-252.

[34]SUDHIR C S,MANJARI T,ASHISH K K,et al.Effect of antiepileptic therapy on trace elements status in indian population in a tertiary care hospital from northern India:A cross sectional study[J].Epilepsy Research,2014,108:917-927.

[35]BECKER J S,MATUSCH A,BECKER J S,et al.Mass spectrometric imaging(MSI) of metals using advanced BrainMet technizues for biomedical research[J]. Int J Mass Spetrom,2011,307:3-15.

Trace Elements and Epilepsy(5)

QIN Junfa

(Chinese Academy of Sciences，Shanghai Institute of Applied Physics，Shanghai 201800，China)

Epilepsy is second to the cerebrovascular disease in nervous system diseases. There are about 8.5 million people with epilepsy in our country, the new 400 000 people a year, to an individual, family and society brings serious negative effects. From epilepsy epidemiology, risk factors, trace elements imbalance and trace elements distribution again and trace elements of brain imaging, five aspects elaborated the trace elements with epilepsy.

epilepsy；epidemiology；risk factors；trace elements；China

(完)

1006-446X(2016)11-0001-010

2015-12-20

R 742.1

A