血管内超声指导药物洗脱支架置入术疗效的Meta分析

蔡小桃，钱成，丁进叶，龚斐，王扬淦

血管内超声指导药物洗脱支架置入术疗效的Meta分析

蔡小桃1，钱成1，丁进叶1，龚斐1，王扬淦1

目的 比较血管内超声（IVUS）和传统冠状动脉造影指导的药物洗脱支架（DES）置入术的疗效。方法 计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、EMBASE、中国知网及万方数据库，同时手工检索相关文献的引文目录，纳入满足要求的临床研究。结果 最终纳入随机对照试验10项，总计患者3459例，其中IVUS组1718例，造影组1741例。Meta分析结果表明，相比传统冠状动脉造影，IVUS指导的DES置入术能显著降低主要心脏不良事件发生率（OR=0.58，95%CI：0.45～0.75，I2=0%，P＜0.0001）、靶血管血运重建率（OR=0.61，95%CI：0.40～0.92，I2=0%，P=0.02）及靶病变血运重建率（OR=0.59，95%CI：0.41～0.84，I2=0%，P=0.003）。两种指导DES置入的方案在支架内血栓形成（P=0.07）、心脏原因死亡率（P=0.13）、心肌梗死发生率方面无显著差异（P=0.61），但支架内血栓形成方面的结果缺乏稳定性。结论 相比传统冠状动脉造影指导，IVUS指导下的DES置入可显著降低主要不良心脏事件和血运重建的风险，但支架内血栓形成方面的获益还需更多的高质量的研究来证明。

血管内超声；冠状动脉造影；药物洗脱支架；随机对照试验；Meta分析

药物洗脱支架（DES）被视为是介入心脏病学中的重大进展，相比裸支架其在极大程度上改善了经皮冠状动脉介入术（PCI）患者的预后。尽管如此，DES置入术后支架内再狭窄和血栓发生率仍是亟待解决的问题，尤其是在治疗复杂病变时。冠状动脉造影一直是指导DES置入的标准方案，但由于投射角度及二维平面判断的问题，常导致对冠状动脉狭窄病变程度、斑块组织结构特性和支架置入状态等方面的评估不准确[1]。而血管内超声（IVUS）作为一种侵入检查技术，能更精确地提供关于冠状动脉解剖结构和斑块大小、位置、性质等特征的信息，准确判断血管病变程度和范围[2]，确保术者选择合适直径和长度的支架，优化冠状动脉支架的置入。还可以在支架置入术后对支架大小、位置、形状、贴壁程度及有无夹层等方面进行系统评价，避免支架膨胀不全、贴壁不良、未完全覆盖病变或支架过度扩张，从而降低支架再狭窄及血栓形成风险[3]。2014年欧洲心肌血运重建指南给予IVUS指导的DES置入术Ⅱa类推荐[4]，但其基于的证据主要是来自观察性研究和裸支架时代的数据。目前DES在临床上得到广泛使用，因此需要更有力的证据来支持IVUS在PCI术中的应用。因相关的临床随机对照试验（RCTs）结果不一，所以有必要采用Meta分析进行综合评估，为DES置入术合理指导策略的选择提供更多有效的证据。

1　检索与方法

1.1检索策略 该Meta分析遵循PRISMA声明，以“intravascular ultrasound” or “IVUS”、“angiography”、“drug-eluting stent”or“percutaneous coronary intervention”为英文检索词计算机检索PubMed、Cochrane图书馆和EMBASE数据库；以“血管内超声”、“冠脉造影”、“药物洗脱支架”或“经皮冠状动脉介入”为中文检索词，检索中国知网和万方数据库，同时浏览相关文献的引文目录，检索时间限定为2000年1月1日～2016年2月31日。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 ①关于对比IVUS和冠状动脉造影指导的DES置入术的临床研究；②研究类型为随机对照试验（RCTs）；③研究总样本量不少于60例，临床随访时间不小于6个月；④报导以下至少1项临床终点数据：主要不良心脏事件（MACE）、支架内血栓形成、因心脏原因死亡、心肌梗死（MI）、靶血管血运重建（TVR）和靶病变血运重建（TLR）。

1.2.2排除标准 ①数据不全或重复发表的文献；②不能判断支架类型（裸支架或药物洗脱支架）的文献；③设计方法为非随机对照试验的文献。

1.3数据提取和质量评价 由两位评论员独立提取以下数据：研究名称、发表年份、样本量、随机方法、随访时间、患者年龄、性别、糖尿病比例、高血压比例、吸烟比例、血脂紊乱比例、急性冠脉综合征比例、病变类型等。各研究报道的临床终点数据按最长随访时间和意向性分析的方法提取。研究方法学质量的评价采用改良Jadad评分方法[5]，包括随机序列产生（0～2分）、分配隐藏（0～2分）、盲法（0～2分）、撤出与退出（0～1分）等4个方面，评分不低于4分者视为高质量研究。若数据提取和质量评估过程中产生分歧，则通过相互讨论或与第三位评论员协商解决。

1.4临床终点 本研究以主要不良心脏事件、支架内血栓形成为主要终点，以心脏原因死亡、术后心肌梗死、靶血管血运重建、靶病变血运重建为次要终点。

1.5统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行统计分析，计数资料采用二分类变量的合并效应量比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示。以χ2检验评估研究间的异质性，P＜0.10表示异质性显著，有统计学意义，此时以I2值衡量异质性大小，当I2＜50%时，采用固定效应模型计算效应量；反之，则应先分析其异质性来源，若无临床异质性，则采用随机效应模型计算效应量。发表偏倚通过判断RevMan 5.2软件绘制出的漏斗图是否直观对称来评价，并进一步通过stata 11.0软件行Egger检验，结果显著性水平为P＜0.05。

2　结果

2.1纳入研究的基本特征与质量评价 最初检索出文献1328篇，根据题目或摘要排除文献1266篇。剩余研究经阅读全文后，排除综述或评论19篇，非RCT文献22篇，不能判断支架类型者6篇，裸支架研究5篇。最终纳入RCT研究10篇（图1），共计患者3459例，其中其中IVUS指导介入组1718例，造影指导介入组1741例。大部分研究的Jadad评分大于3分，提示研究整体质量较高（表1）。

2.2主要终点 Meta分析结果

2.2.1主要不良心脏事件 共8项研究[6-12,14]提供了关于MACE的数据，共计患者3277例，其中IVUS组1626例，造影组1651例。研究间不存在明显异质性（I2=0%，P=0.59），故采用固定效应模型合并数据。总体结果显示，相比造影指导DES置入，IVUS指导的DES置入能显著降低MACE发生率（OR=0.58，95%CI：0.45～0.75，P＜0.001）（图2）。

2.2.2支架内血栓形成 有8项RCTs[6-13]报道了PCI术后支架血栓事件，共计患者3254例，其中IVUS组1625例，造影组1629例。各研究间不存在明显异质性（I2=0%，P=0.86），故采用采用固定效应模型计算效应量。Meta分析结果表明，IVUS指导介入组对比造影指导介入组的支架血栓形成差异无统计学意义（OR=0.53，95%CI：0.27～1.05，P=0.07）（图3）。

2.3次要终点的Meta分析结果 对次要终点数据进行合并，各研究间未发现明显的异质性，因此均采用固定效应模型计算效应量。对比造影指导，IVUS引导下的DES置入术能明显降低靶血管血运重建（OR=0.60，95%CI：0.40～0.92，I2=0%，P=0.02）、靶病变血运重建（OR=0.59，95%CI：0.41～0.84，I2=0%，P=0.003）的风险，但两者在心脏原因死亡（OR=0.55，95%CI：0.25～1.19，I2=0%，P=0.13）、心肌梗死发生率（OR=0.88，95%CI：0.53～1.45，I2=16%，P=0.61）方面无显著差异（表2）。

2.4敏感性分析和发表偏倚 单次排除一个研究不能对MACE、TVR、TLR的合并OR值产生影响，合并效应量仍有统计学意义，且森林图的方向未发生改变。依次剔除一个研究对心脏原因死亡及心肌梗死的OR值也没有影响，合并效应量仍没有统计学意义。而逐一排除某些研究[6]后支架内血栓的合并效应量变得有统计学意义（P＜0.05），提示对比冠状动脉造影，IVUS指导的DES置入能降低支架内血栓发生率，说明该结果缺乏稳定性。因涉及次要终点的研究数量有限，故主要对主要终点（MACE及支架内血栓形成）进行漏斗图分析，图形显示直观对称，进一步行Egger检验，结果示P值均＞0.05，表明不存在明显的发表偏倚（图4，图5）。

表1　纳入研究的基本特征

图1　纳入文献流程图

图2　关于MACE的Meta分析结果

图3　关于支架内血栓形成的Meta分析结果

表2　次要终点的Meta分析结果

3　讨论

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）是目前在临床上发病率及死亡率上升非常快的一种心血管疾病，早期诊断、正确评估冠状动脉的病变程度，可以帮助制定有效的治疗方案。冠状动脉造影一直被认为是评价冠状动脉有无病变及病变程度的重要手段，被称之为诊断冠心病的“金标准”。然而，随着血管内超声的应用，对于评价临界病变的程度、易损斑块的鉴别，钙化病变、夹层、壁内血肿等方面，传统冠状动脉造影明显落后于血管内超声，尤其是在一些复杂病变如：左主干病变、慢性完全性闭塞病变、分叉病变、小血管病变、支架内再狭窄等病变中[16]。

图4　主要不良心脏事件Egger检验P=0.107

图5　支架内血栓形成Egger检验P=0.721

本研究表明，对比传统冠状动脉造影，血管内超声指导下行药物洗脱支架置入术可显著降低MACE、TVR、TLR的发生，而支架内血栓形成方面的结果缺乏稳定性。根据ARC定义的冠状动脉支架内血栓的分类[17]：①急性支架内血栓：支架置入后24 h内支架部位血栓形成；②亚急性支架内血栓：支架置入后24 h～30 d支架部位血栓形成；③晚期支架内血栓：支架置入后30 d～1年内发生在支架置入部位的血栓形成；④极晚期支架内血栓：支架置入后＞1年支架部位血栓形成。该次Meta分析所纳入的研究中有4篇是极晚期支架内血栓，6篇属于晚期支架内血栓，丁雪燕等[18]研究表明高血压病、糖耐量异常、吸烟、因急性冠脉综合征入院、闭塞病变、分叉病变、弥漫长病变、多支血管病变等是患者发生支架血栓的相关因素，其中糖尿病、吸烟对于极晚期支架内血栓的影响不同于晚期支架内血栓，这可能与延迟的内膜覆盖和不完全愈合有关[19]。而此次纳入研究的血管内超声组与传统造影组基线特征如糖尿病比、吸烟比等存在一定的差异，故相比冠状动脉造影，IVUS引导下的DES置入术在支架内血栓形成方面究竟有无获益还需要更多高质量的研究来证实。

本系统评价的局限性：①纳入的研究除少数是多中心研究，多数选自同一医院的患者，IVUS组与对照组基线特征如年龄、性别、高血压病、糖尿病、吸烟等方面的比例存在差异，各组研究对临床终点的定义、冠状动脉病变的类型、使用的药物洗脱支架的类型也存在差别，降低了两组间的可比性；②纳入的文献大部分为英文文献，目前国内尚未进行相关的大规模、标准化的随机对照试验，使国内缺乏高质量、可信度高的临床证据；③部分文献缺乏对术后短期并发症的分析，故该次分析仅总结了12月以上术后并发症的研究情况；④只检索了公开发表的中英文文献，可能存在文献收录不全的问题。

当然，血管内超声在临床应用中也有一定的局限性，目前它只能对某一处血管段进行精确测量而不能同时显示冠状动脉系统的全貌，在指导PCI手术过程中找回同一平面有一定困难；而且会延长手术的时间，使部分病情严重的患者难以承受；并且血管内超声作为一种有创检查方法，费用昂贵，支架置入后需长期随访，都很难被患者接受，限制了它的进一步普及推广[20]。但是，随着经济的快速发展和医疗水平的不断提高，将来IVUS会有更广泛的应用前景。

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本文编辑：张超，姚雪莉

Curative effect of intravascular ultrasound-guided drug eluting stent implantation: a Meta-analysis

CAI Xiao-tao*, QIAN Cheng, DING Jin-ye, GONG Fei, WANG Yang-gan.*Department of Cardiology, Zhongnan Hospital, Wuhan University, Wuhan 430071, China.

WANG Yang-gan, E-mail: wb000813@whu.edu.cn

Objective To compare the curative effect between intravascular ultrasound (IVUS)-guided drug eluting stent (DES) implantation and traditional coronary angiography (CAG)-guided DES implantation. Methods The databases of PubMed, Cochrane Library, EMbase, CNKI and WanFang Database were retrieved with computer and quotation list of relevant literatures was retrieved manually for collecting eligible clinical studies. Results There were totally 10 randomized controlled trials (RCT) included involving 3459 cases, and 1718 in IVUS group and 1741 in CAG group. The results of Meta-analysis showed that IVUS-guided DES implantation decreased significantly the incidence of major adverse cardiac events (MACE, OR=0.58, 95%CI： 0.45～0.75, I2=0%, P<0.0001), target vessel revascularization rate (OR=0.61, 95%CI： 0.40～0.92, I2=0%, P=0.02) and target lesion revascularization rate (OR=0.59, 95%CI： 0.41～0.84, I2=0%, P=0.003) compared with CAG-guided DES implantation. The comparisons in in-stent thrombosis (P=0.07), cardiac mortality (P=0.13) and incidence of myocardial infarction (P=0.61) showed no significant difference between 2 groups, but the result in in-stent thrombosis was not stable. Conclusion Compared with traditional CAG-guided DES implantation, IVUS-guided DES implantation can significantly reduce the risks of MACE and revascularization, while its effect on in-stent thrombosis requires further confirmation in more studies with high quality.

Intravascular ultrasound; Coronary angiography; Drug eluting stent; Randomized controlled trial; Meta-analysis

R816.2

A

1674-4055(2016)10-1181-04

1430071 武汉,武汉大学中南医院心内科

王扬淦,E-mail：wb000813@whu.edu.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.10.08