肝动脉化疗栓塞对原发性肝癌乙肝病毒再激活的研究

李 静，蒋力平，唐世伟，刘兵元

肝动脉化疗栓塞对原发性肝癌乙肝病毒再激活的研究

李 静1，蒋力平2，唐世伟1，刘兵元2

目的 探讨原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）患者行肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）后对乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）再激活的影响因素。方法 收集2014-10至2015-08，55 例 PLC患者，以性别、年龄、肿瘤大小、肝功能、肿瘤标志物甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、术前HBV脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）载量、门脉癌栓、术中碘油用量及操作方法（是否使用微导管超选择插管）等作为研究因素进行统计学分析。结果 单因素分析结果显示：丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、术前AFP值、术前HBV DNA高载量、碘油用量均对HBV的再激活有统计学意义（P≤0.05）；多因素分析结果显示：碘油用量≥10 ml是影响HBV再激活的最大危险因素[比值比（odd ratio，OR）=30.048，95%置信区间（confidence interval，CI） （3.438～262.625）]。结论 TACE可能引起PLC患者HBV再激活，这可能与碘油用量及术前HBV DNA高载量、高AFP等因素相关，故行TACE时应综合考虑各方面因素，适当使用碘油，积极检测HBV DNA载量并积极控制，以防止HBV再激活损害肝功影响患者预后。

原发性肝癌；肝动脉化疗栓塞；乙肝病毒；再激活

PLC是我国最常见的恶性肿瘤之一，其中多伴有HBV感染[1，2]。目前，最为有效且有可能根治的方法仍为手术切除[3]，然而大部分患者被确诊时己处于中晚期，失去手术切除的机会[4]。TACE能够有效延长患者的生存期、改善其生活质量，是目前国际上公认的、肝癌非手术切除的首选方法[5]，也是中晚期肝癌最主要治疗方式之一[6]。有研究证实感染HBV的PLC患者接受免疫抑制治疗时会导致HBV再激活，这可致肝功损害，严重影响患者预后[7,8]。然而，临床关于TACE对HBV 再激活的危险因素仍存在争议，本研究拟对PLC患者TACE术前及术后HBV DNA载量进行比较，以观察TACE引起HBV再激活的危险因素，为临床肝癌患者的管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以2014-10至2015-08，石河子大学医学院附属医院收治的55例PLC合并乙型肝炎患者为研究对象，其中男55例，女5例，年龄37～78岁。所有患者诊断标准均符合中国卫生部2011年拟定的肝癌诊疗规范。收集每位患者的如下资料：性别、年龄、ALT、TBIL、白蛋白、AFP、术前及术后HBV DNA载量、肿瘤大小、门脉癌栓、肿瘤个数、Child-Pugh分级、碘油用量、微导管、聚合物微球栓塞颗粒和首次TACE。所有患者术前均未行抗病毒治疗。

1.2 TACE 用改良的Seldinger 法（图1），经皮右股动脉穿刺插管至脾行间接肝门静脉造影，以明确有无门脉癌栓，再插入肝总动脉造影，明确肿瘤的大小、位置、数目，然后超选择至肿瘤供血分支动脉，根据肿瘤大小和瘤体血供情况来确定碘油的用量以及固体栓塞剂的种类。常用化疗药物有阿霉素（40 mg/m2）、顺铂（60 mg/m2）、丝裂霉素（6 mg/m2），如患者有动静脉瘘，可先用少量无水乙醇及明胶海绵混悬液堵漏后再缓慢注入碘油混合乳剂（含顺铂、丝裂霉素及少量造影剂）。

图1 常规肝动脉化疗栓塞原理

1.3 HBV再激活的诊断 Lau等[9]和Yeo等[10]认为HBV DNA（-）患者血清中出现HBV DNA阳性，且滴度于TACE术后超过200 U/ml或血浆中HBV DNA滴度较基础水平增加超过10倍以上，并排除肿瘤进展、肝脏毒性药物以及治疗相关的肝功能损伤和其他感染，可确诊为HBV再激活。本研究采用实时荧光定量聚合酶链式反应（quantitative real time polymerase chain reaction，qRT-PCR）法，正常值为小于5×102copies/ml，因此若患者术后大于5×102copies/ml或较术前水平增加10倍则认为HBV再激活。

1.4 统计学处理 采用 Excel 2010 录入数据库， SPSS 17.0 统计软件进行数据处理。单因素分析采用 χ2检验，当有单元格理论频数小于5时采用Fisher确切概率法进行统计学检验，将 P≤0.05 的因素纳入到非条件二分类Logistic回归模型进行多因素分析，并算出OR值及其95%CI。

2 结 果

2.1 总体激活率 55例行TACE术的肝癌患者中，有16例出现HBV再激活，总激活率为29%；未激活者39例，占总样本量的71%。

2.2 影响因素分析

2.2.1 单因素分析 为明确HBV再激活的危险因素，先将17个可能的相关因素进行单因素分析，结果如表1所示。以P≤0.05作为筛选标准，结果发现ALT、碘油用量、HBV DNA载量、AFP和TBIL5个因素差异具有统计学意义（P≤0.05）。聚合物微球及微导管等对HBV再激活差异无统计学意义。

2.2.2 多因素分析 选取单因素分析中5个有统计学意义的变量纳入Logistic回归模型，进行多因素分析，结果显示OR值的95%CI精度极低，结果不可信，因此只选取2个最有意义的变量再次纳入Logistic回归模型进行多因素分析，OR值的95%CI精度已有所改善但仍较宽，结果如表2所示：碘油用量≥10 ml是影响HBV再激活的最大的危险因素，OR（95%CI）= 30.048（3.438～262.625），18例患者中11例被激活，约占61%；其次是HBV DNA≥500 copies/ml，OR（95%CI）=19.597（2.129～162.408），22例患者中11例被激活，约占50%。

3 讨 论

肝癌患者合并HBV感染采用化疗治疗肿瘤的过程中发生此类药物诱致HBV再激活是化疗引起肝功能损害的主要原因之一[11]，HBV再激活直接影响患者的生存[12]。而另一种原因则是细胞毒药物引起的药物性肝损伤[13]。TACE已经被广泛应用于不可切除的中晚期肝癌患者，收到良好的效果，但是不少临床医师忽视了TACE对HBV再激活的影响，从而影响了患者预后。

本研究发现TACE术确能激活HBV，其再激活率约为29%。单因素分析发现性别、年龄、ALB、肿瘤大小、门脉癌栓、肿瘤个数、Child-Pugh分级、微导管、聚合物微球和首次TACE均与HBV再激活无关。然而韩聚强等[14]研究发现肿瘤大小和门脉癌栓与HBV再激活有关，但其研究单因素分析规定以P≤0.1有统计学意义，而本研究规定P≤0.05有统计学意义，因此两研究结果无本质区别。本研究中2例有门脉癌栓患者TACE术后HBV均被激活，激活率100%，但是本研究有门脉癌栓的病例数太少，因此临床意义较低。一般认为肿瘤大小和首次TACE治疗肝癌，给予相对较多的碘油等，被认为可能与HBV的再激活有关，但是本研究表明它们与HBV的再激活无关。可能与本研究样本量较少有关，这一结论需要进一步研究。

表1 各危险因素对行TACE治疗PLC患者HBV再激活影响的单因素分析

表2 碘油用量和HBV DNA载量对行TACE治疗PLC患者HBV再激活的多因素分析

本研究的多因素分析结果中，碘油用量是HBV再激活最大的危险因素，碘油用量越大，碘油中混合的化疗药物越多，栓塞的肝组织越多，对肝细胞的杀死作用越强，这可能是碘油用量与HBV再激活有关的主要原因，但这需要进一步的组织学研究等基础研究来证实。碘油用量是根据肿瘤的大小、第1次栓塞及肿瘤的血供情况决定的，肿瘤越大使用碘油越多，第1次栓塞往往会使用较多的碘油，以达到更好栓塞肿瘤目的，而肿瘤的血供越好需要的碘油越多，因此虽然本研究未发现肿瘤的大小、第1次栓塞及肿瘤的血供情况与HBV再激活相关，但是不能排除它们对HBV再激活有影响的可能性。本研究中使用的化疗方案为同一种，不同之处在于混合在碘油里的化疗药会随着碘油用量的增减而增减，化疗药物使用量可能也会影响HBV再激活，而且目前TACE应该使用什么化疗方案尚未达成共识，不同的化疗药物对HBV再激活也会有不同影响。另外，术前HBV DNA高载量也与HBV的再激活有关，这是术前患者的自身因素，与TACE术本身关系不大，因此对于ALT≥50 U/L、HBV DNA载量≥500 copies/ml、AFP≥200 ng/ml和TBIL≥22 μmol/L的患者在行TACE术前后应该检测其HBV DNA载量。另外，在保证肝癌治疗需要的同时，应综合考虑各方面因素，适当减少碘油的用量及对正常肝组织的栓塞，这不仅会减少肝功能损害、腹痛及肝脓肿等并发症的发生，也可降低HBV再激活率。

两个前瞻性研究表明，HBV再激活是肝功损害一个独立危险因素，不利于肝癌患者预后[9,15]，因为它不仅会导致直接肝损伤，而且可能会中断治疗肝癌，最终降低预定的治疗效果。因此对于HBV被激活的患者，应积极按照2010版《慢性乙肝防治指南》[16]治疗HBV，肝癌的治疗应该推迟，直到恶化的肝功能得以恢复。

综上所述，HBV相关肝癌TACE后可能引起HBV再激活，这可能与碘油用量及术前HBV DNA高载量、高AFP等因素相关，故行TACE时应综合考虑各方面因素，适当使用碘油，积极检测HBV DNA载量并积极控制，以防因HBV再激活损害肝功能而影响患者预后。但由于本研究样本量较少，今后还需要前瞻性、大样本的研究进一步探讨。

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（2015-11-25收稿 2015-12-25修回）

（责任编辑 付 辉）

Study on hepatitis B virus reactivation in primary liver cancer after transcatheter arterial chemoembolization

LI Jing1, JIANG Liping2, TANG Shiwei1, and LIU Bingyuan2. 1. Specialty of Imaging and Nuclear Medicine, Medical College of Shihezi University, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Shihezi 832000, China; 2. Department of Radiology, The First Hospital Affiliated to Medical College of Shihezi University, Xinjiang Uygur Autonomous Region, Shihezi 832000, China

Objective To explore the influencing factors of hepatitis B virus (HBV) reactivation in primary liver cancer (PLC) patients after transcatheter arterial chemoembolization (TACE). Methods 55 cases of PLC during October 2014 to August 2015 were recruited. Took their gender, age, tumor size, liver function, tumor marker α-fetoprotein (AFP), preoperative HBV DNA load, portal vein tumor thrombus, dosage of lipiodol and operation method (whether or not used micro catheter for super selective intubation) in operation, etc. as research factors and statistically analyzed. Results Single factor analysis results showed that alanine aminotransferase (ALT), total bilirubin (TBIL), preoperative AFP, preoperative HBV DNA high load, and dosage of lipiodol were all statistically significant for HBV reactivation (P≤ 0.05) ; Multiple factors analysis showed that dosage of lipiodol more than 10 ml was the greatest risk factor for HBV reactivation [odd ratio(OR)=30.048，95% confidence interval(CI) (3.438～262.625)]. Conclusions TACE may cause HBV reactivation in PLC patients, which may be related to dosage of lipiodol, HBV DNA high load and high AFP before operation, etc. Therefore, all aspects should be comprehensively considered before TACE operation, appropriately use of lipiodol, positively detect and control of HBV DNA load, to prevent liver function damage for HBV reactivation and affect patients’ prognosis.

primary liver cancer；transcatheter arterial chemoembolization；hepatitis B virus；reactivation

R735.7

10.13919/j.issn.2095-6274.2016.01.007

李 静，硕士研究生在读，E-mail：lj165613686@163.com

1. 832000， 新疆维吾尔自治区石河子大学医学院影像医学与核医学专业；2. 832000， 新疆维吾尔自治区石河子大学医学院第一附属医院放射科

刘兵元，E-mail: 165613686@qq.com