苯胺基喹唑啉类化合物的结构分析研究

唐相征，许耿杰，饶国武

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

精细化工

苯胺基喹唑啉类化合物的结构分析研究

唐相征，许耿杰，饶国武*

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

喹唑啉类化合物是一类具有较好生物活性的化合物。对其结构进行了核磁、红外、紫外波谱研究，为更好地研究该类化合物的结构提供了参考。

喹唑啉；结构；核磁；红外；紫外

0　前言

表皮生长因子受体（EGFR）是一种被广泛深入研究的酪氨酸激酶受体［1］，在人类肿瘤细胞中发现很多EGFR信号传导异常，包括肺癌、乳腺癌和子宫癌等。通过遗传免疫化学测试，结果表明许多类型的上皮细胞恶性肿瘤如头颈癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌和食管癌中发现这些癌细胞的细胞膜上表达高水平的EGFR［2］。因此，EGFR成为肿瘤药物研究的重要靶标［3］。

在以EGFR为靶标的药物研究中，小分子抑制剂已被深入研究［4］，并被批准用于乳腺癌、皮肤癌和肺癌等的治疗。这类抑制剂包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）以及拉帕替尼（Lapatinib）等，它们属于喹唑啉类衍生物［5］。该类母核的化合物除了具有抗肿瘤活性外，也表现出抗结核、抗病毒、抗菌以及DNA抑制活性［6］。

本研究组通过对喹唑啉类化合物构效关系以及受体与该类药物的结合模型的研究，设计并合成了系列苯胺基喹唑啉类化合物。通过该类化合物的生物活性筛选结果，可以发现该类化合物有着较好的生物活性，值得进一步的深入研究［7］。因此，本文对该类化合物的光谱进行了研究，以加强对该类化合物的结构特征的认识。

1　核磁波谱化学位移的研究

从目前已经合成的化合物的氢谱中可以得到如下规律:喹唑啉母核上氢的化学位移值，随着喹唑啉6位取代基团的不同而发生着变化。当喹唑啉母核的6位引入强吸电子基团硝基时，喹唑啉母核上氢的化学位移在增大；给电子酰胺基团对喹唑啉母核上的氢和4位取代苯环上的氢的化学位移影响不大。然而苯环上NH的化学位移，受到6位取代基的影响很大。当6位引入较强的吸电子基团硝基时，其化学位移增大很多。而当给电子的酰胺基团取代时，其化学位移值变化不大（几个典型的化合物的核磁氢谱，如下图1所示）。

图1　苯胺基喹唑啉类化合物的1H-NMR

主要的变化值及其分布区间可以归纳如下:

（1）6位无取代时，喹唑啉母核和苯环上氢的化学位移值大约在7～8 ppm之间。当喹唑啉的6位引入硝基时，其化学位移值向低场方向移动。若给电子的酰胺基团或者氨基甲酸酯基团引入时，其位移值略向高场移动，但是不明显。

（2）4位上的氮氢以及4'位上的酰胺氢其化学位移值在10左右。然而硝基的引入，使其值明显向低场位移。当给电子的酰胺基团或者氨基甲酸酯基团引入时，其值变化不大。

（3）4'位上与酰胺基团连接的亚甲基其化学位移值大约在3.2左右，与喹唑啉6位取代基团的性质关系不大。

（4）4'位上取代的胺基基团，尤其是二丙胺基取代时，其化学位移值需引起注意。与氮原子直接相连的亚甲基其化学位移值大约在2.5左右，恰好与测试时用的氘代二甲亚砜的溶剂峰重合，很难加以区分。

2　红外吸收光谱的特性研究

类似于该类化合物的核磁共振氢谱，该类化合物的红外吸收光谱也有着一定的规律。主要的吸收峰体现在该类化合物的官能团吸收峰、喹唑啉母核吸收峰、苯环上的吸收峰和指纹区的特征吸收峰。此外，取代胺基侧链也表现出一定的吸收峰，例如烃基取代有其特征吸收。主要的吸收峰，可以通过该类化合物的红外吸收光谱归纳如下（典型的化合物的吸收峰，如下图2所示）:

图2　苯胺基喹唑啉类化合物的红外光谱

（1）官能团的特征吸收峰:6位以氨基甲酸酯基团取代时，其羰基吸收值大约在1715±10 cm-1。酰胺基团的吸收位置大约在1680±10 cm-1，氮氢的伸缩振动吸收值大约在3200～3450 cm-1。

（2）喹唑啉母核以及苯环的吸收峰:喹唑啉母核的吸收峰大约在1620±10 cm-1，苯环的吸收峰则较多，主要有1600±10 cm-1，1580±10 cm-1，1500±15 cm-1。

（3）喹唑啉母核以及苯环上取代基团位置的指纹吸收峰:940±20 cm-1，860±20 cm-1，780± 20 cm-1，690±20 cm-1。

（4）侧链烃基的特征吸收峰:2700～2970 cm-1。

3　紫外吸收光谱的研究

喹唑啉酰胺类化合物的紫外吸收光谱有着特殊的吸收峰，通过对该类化合物中的3个典型化合物的吸收光谱进行扫描，得出如下紫外图谱。

图3　苯胺基喹唑啉类化合物的紫外光谱

通过研究以上3张紫外吸收光谱可以得出如下的结论:（1）当喹唑啉的6位没有基团引入时，喹唑啉母核的紫外最大吸收峰大约在330 nm处。（2）当引入硝基基团时，喹唑啉母核的紫外吸收峰开始向长波方向移动，说明其共轭体系在增加，最大吸收波长达到365 nm。（3）当给电子的酰胺基团引入时，其值向长波方向的移动，说明该类化合物的共轭体系在增加，但相对于硝基取代弱一些。并且紫外吸收图谱更加的精细，更加的有利于对该类化合物的结构鉴定。4位取代的苯环与喹唑啉母核并不处于同一平面，因而阻碍共轭体系的进一步增加。

4　小结

通过对该类化合物吸收光谱的详细的研究和总结，能够为更好地研究该类化合物的结构提供参考。

［1］Ballard P，Bradbury R H，Harris C S，et al.Inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase:Novel C-5 substituted anilinoquinazolines designed to target the ribosepocket［J］.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16（6）:1633-1637.

［2］Suzuki S，Dobashi Y，Sakurai H，et al.Protein overexpression and gene amplification of epidermal growth factor receptor in nonsmall cell lung carcinomas［J］.Cancer，2005，103（6）:1265-1273.

［3］Abouzid K，Shouman S.Design，synthesis and in vitro antitumor activity of 4-aminoquinoline and 4-aminoquinaz oline derivatives targeting EGFR tyrosine kinase［J］.Bioorg. Med.Chem.，2008，16（16）:7543-7551.

［4］Marshall J.Clinical implications of the mechanism of epidermal growth factor receptor inhibitors［J］.Cancer，2006，107（6）:1207-1218.

［5］Sirisoma N，Kasibhatla S，Pervin A，et al.Discovery of 2-chloro-N-（4-methoxyphenyl）-N-methyl-quinazolin-4-amine（EP128265，MPI-0441138）as a potent inducer of apoptosis with high in vivo activity［J］.J.Med.Chem.，2008，51（15）:4771-4779.

［6］Portela-Cubillo F，Scott JS，Walton JC.Microwave-promoted syntheses of quinazolines and dihydroquinazolines from 2-am inoarylalkanone O-phenyl oximes［J］.J.Org. Chem.，2009，74（14）:4934-4942.

［7］Rao GW，Xu G J，Wang J，et al.Synthesis，antitumor evaluation and docking study of novel 4-anilinoquinazoline derivatives as potential epidermal growth factor receptor（EGFR）inhibitors［J］.ChemMedChem，2013，8（6）:928-933.

Study on Structure Analysis of Anilinoquinazoline Derivatives

TANG Xiang-zheng，XU Geng-jie，RAO Guo-wu*
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Quinazoline derivatives are a class of compounds with preferable bioactivities.In this paper，structures of several quinazolines were studied by NMR，IR and UV spectrum，which provide a reference for structural studies of these kinds of compounds.

quinazoline，structure，NMR，IR，UV

1006-4184（2016）10-0013-05

2016-04-07

唐相征（1989-），男，山东临沂人，硕士在读，主要从事药物分子设计与合成研究。

饶国武，E-mail:rgw@zjut.edu.cn。